Cell Metabolism：于君團(tuán)隊證實，限制飲食支鏈氨基酸，可抑制結(jié)直腸癌擴(kuò)散

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）是全球最常見的癌癥之一。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的 5 年生存率低于 15%，預(yù)后不佳。然而，我們針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略仍落后于原發(fā)性癌癥，這凸顯了未被滿足的需求。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）賦予了細(xì)胞遷移和侵襲的能力，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。癌癥中的代謝重編程與 EMT 和轉(zhuǎn)移有關(guān)，腫瘤相關(guān)的代謝物（例如延胡索酸、天冬酰胺和 2-羥基戊二酸），已在動物模型中已被證明可促進(jìn)轉(zhuǎn)移，這表明代謝途徑可能是潛在干預(yù)靶點。

支鏈氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是三種必需氨基酸，在動物性食物中含量豐富，也常被用作膳食補充劑。BCAA 的代謝以組織特異性的方式對腫瘤發(fā)生發(fā)揮著不同的調(diào)控作用。抑制 BCAA 分解代謝會通過激活 mTORC1 誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌。相反，BCAA 的代謝對于胰腺癌細(xì)胞支持蛋白質(zhì)合成和能量產(chǎn)生至關(guān)重要。然而，BCAA 代謝在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，在很大程度上尚不清楚。

2026 年 2 月 6 日，香港中文大學(xué)于君/黃子雋團(tuán)隊及香港浸會大學(xué)/寧波東方理工大學(xué)蔡宗葦團(tuán)隊，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis 的研究論文。

該研究表明，區(qū)室化支鏈氨基酸代謝通過 UMP-波形蛋白信號軸調(diào)控結(jié)直腸癌的擴(kuò)散，限制飲食來源的支鏈氨基酸，或移植 UMP 的生物合成，可抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

代謝區(qū)室化（metabolic compartmentalization），指的是在真核細(xì)胞中，不同的代謝反應(yīng)被分隔在特定的、有膜或無膜的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（區(qū)室）中進(jìn)行。這種空間上的分隔使得細(xì)胞能夠提高效率、實現(xiàn)精密調(diào)控以及維持代謝穩(wěn)態(tài)。例如脂肪酸的代謝，其合成發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，而分解發(fā)生在線粒體中，從而避免了無效循環(huán)。

代謝區(qū)室化在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用，尚未得到探索。在這項最新研究中，研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)，區(qū)室化的支鏈氨基酸代謝可調(diào)控結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移進(jìn)程。具體而言，細(xì)胞質(zhì)中的支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（BCAT）能促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化并加速腫瘤擴(kuò)散，而其線粒體中的同工酶則呈現(xiàn)相反的抑制作用。酶定位具有關(guān)鍵意義：將 BCAT1 靶向線粒體或使 BCAT2 定位胞質(zhì)后，它們在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細(xì)胞遷移中表現(xiàn)出與野生型相反的功能特征。

從機(jī)制上來說，胞質(zhì) BCAT 驅(qū)動氮流量從支鏈氨基酸向谷氨酸、天冬氨酸和尿苷一磷酸（UMP）定向流動，而線粒體 BCAT 活性則通過谷氨酸脫氫酶將氮流轉(zhuǎn)化為氨。UMP 可直接結(jié)合波形蛋白（vimentin）并保護(hù)其免遭泛素化-蛋白酶體降解。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，飲食限制支鏈氨基酸攝入或阻斷 UMP 生物合成，能夠有效抑制高表達(dá) BCAT1 的結(jié)直腸癌的擴(kuò)散，且 BCAT1 與 BCAT2 的表達(dá)比值在結(jié)直腸癌及泛癌隊列中均是獨立預(yù)后因子，這凸顯了支鏈氨基酸代謝區(qū)室化在癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域具有重要轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 區(qū)室化支鏈氨基酸代謝是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和癌癥預(yù)后的泛癌生物標(biāo)志物；

• 區(qū)室化支鏈氨基酸代謝協(xié)調(diào)結(jié)直腸癌的擴(kuò)散；

• 支鏈氨基酸來源的 UMP 通過穩(wěn)定波形蛋白促進(jìn)結(jié)直腸癌擴(kuò)散；

• 飲食支鏈氨基酸限制或 UMP 生物合成的抑制，可抑制結(jié)直腸癌擴(kuò)散。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00007-0