Adv?Sci丨岳峰團隊在糖尿病參與阿爾茨海默病發病機制領域取得進展

缺乏可真實模擬阿爾茨海默病（AD）的疾病模型是制約闡明發病機制和實現創新治療方法向臨床應用轉化的關鍵瓶頸。95%的AD病患群體為散發性AD（sAD），目前對于sAD模型的構建主要依據Aβ假說，以老年斑的核心成分—Aβ42寡聚體（AβO）作為誘導因子，這些模型僅在不同程度上模擬了AD早期的病理特征且未出現神經元死亡。這提示了僅通過AβO難以誘導復現晚期的AD病理特征及神經元死亡。研究發現AD疾病進程由多種因素共同驅動，其中2型糖尿病（T2DM）被認為是AD重要的可調節危險因素之一。T2DM的病理標志物-胰島淀粉樣多肽（IAPP）被發現能與Aβ交叉播種并產生神經毒性增強效應。因此，將hIAPP與AD病理研究相結合具有現實意義。

近日，海南大學生物醫學工程學院岳峰團隊在Advanced Science在線發表題為Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids的研究論文。研究團隊認為T2DM可顯著加劇Aβ神經毒性并重現典型AD病理特征。因此，該研究使用hIAPP模擬T2DM并與Aβ1-42肽共寡聚化后形成Aβ42-hIAPP共寡聚物，成功誘導iPSC衍生的成熟腦類器官產生了顯著增強的神經毒性效應，重現了與AD患者相似的級聯病理，并通過代謝組學挖掘了T2DM加速AD病理發展的關鍵機制。

人源化腦類器官直接來源于人體組織，其被發現能夠產生AD樣病理特征，是模擬AD的良好載體。有鑒于此，本研究使用健康iPSC衍生的成熟腦類器官（培養至100天），采用hIAPP模擬T2DM，并與Aβ1-42肽在體外形成共寡聚化Aβ42-hIAPP雜絡物，通過微泵將Aβ42-hIAPP共寡聚物反復遞送至成熟腦類器官的中心，以模擬腦內Aβ的慢性暴露狀態。 隨后繼續培養至190天后通過組織病理學檢測評估AD病理及其神經毒性。 結果發現Aβ42-hIAPP共寡聚物誘導腦類器官出現了更類似晚期AD的多種標志性病理特征，包括大量細胞外致密性Aβ斑塊沉積、神經原纖維纏結（幽靈纏結）、神經炎癥、突觸喪失及大量的神經元死亡。這表明IAPP與Aβ共寡聚化后顯著增強了Aβ的神經毒性效應。 此外，本研究通過對腦類器官培養過程中動態代謝組學的測定，進一步挖掘了IAPP與Aβ42共聚物化后導致神經毒性效應增強并加速AD病理進程的原因，揭示了T2DM如何加速sAD病理發展的關鍵機制。

這項研究所采用的“腦類器官結合重復微量注射”策略創新性地模擬了疾病的慢性暴露過程，彌補了現有sAD模型體系的不足。此外，使用hIAPP模擬T2DM并在類器官中復現了晚期AD樣病理這一思路，同樣具有重要的科學價值與研究潛力。這項研究開發的建模方法為構建擬臨床sAD模型提供了新策略，所建立的sAD腦類器官模型也可為AD發病機制研究和新藥篩選提供高通量的研究平臺。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516837

制版人：十一

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