細(xì)胞級抗衰，硅谷富豪們正押注這項(xiàng)諾獎技術(shù)

本文為《大美界》原創(chuàng)

作者｜秦思樾

最近，“蘿莉島”事件再度進(jìn)入公眾視野，其中涉及富豪通過注射干細(xì)胞、甚至嘗試器官替換以追求青春永駐的傳聞。

這類故事并非孤例——從硅谷大佬換血延壽，到黑市胎盤交易、尸體材料盜賣，人類對于“抗衰老”與“再生”的癡迷，早已演變成一場混雜著前沿科技、倫理灰色地帶與資本狂熱的復(fù)雜圖景。

在這場看似荒誕的“續(xù)命競賽”背后，一項(xiàng)名為“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）”的技術(shù)，正悄然從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，甚至被一些人奉為“器官自由”乃至“肉體重塑”的鑰匙。

據(jù)Grand View Research全球iPSC治療市場規(guī)模2022年15億美元，CAGR為10.61%，2030年預(yù)計(jì)高達(dá)到31億美元。

它究竟是未來醫(yī)學(xué)的曙光，還是又一個被過度包裝的科學(xué)幻想？

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iPSC是什么？

先要回答一個問題。人為什么會衰老？

細(xì)胞是人體組成的最小單位，人體衰老的根源就在細(xì)胞。

在人體內(nèi)每分鐘大約有1億個細(xì)胞死亡，死亡的細(xì)胞需要得到及時(shí)補(bǔ)充，人體生長傷口愈合等生理病理活動也需要新細(xì)胞。

那么問題來了，新細(xì)胞從哪里來？

最重要的源泉就是各種干細(xì)胞，干細(xì)胞也因此被稱作“生命的種子”。

2006年以前，想要獲得干細(xì)胞，要么從正常發(fā)育的胚胎中提取，要么借助于體細(xì)胞核移植重編程技術(shù)——也就是所謂的“克隆”，但這兩種方法都會扼殺一個具有出生潛力的胚胎。

倫理問題的軟肋成為干細(xì)胞研究和應(yīng)用無法逾越的鴻溝。

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)明的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)（iPSC ），將“成年”版本的細(xì)胞逆向誘導(dǎo)為具有更多可能性的“嬰兒期”版本細(xì)胞，巧妙地繞開了一切倫理問題。他也因此斬獲了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

2008年《本杰明·巴頓奇事》上映，電影中描繪的嬰兒從古稀老人狀態(tài)越長越年輕，到最終變成嬰兒死去，與iPSC的發(fā)明和應(yīng)用形成一種時(shí)空呼應(yīng)——“人的細(xì)胞可以越活越年輕”。

這項(xiàng)技術(shù)通過人工誘導(dǎo)的方法將四個精心篩選得來的因子導(dǎo)入到體細(xì)胞中，進(jìn)行重編程逆分化培養(yǎng)出的一類具有類胚胎干細(xì)胞特征的多能干細(xì)胞，可以分化成多種功能細(xì)胞，并在體外培養(yǎng)獲得心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、胰島細(xì)胞等表型細(xì)胞。

iPSC分化路徑; 圖源：360doc.com

相較于胚胎干細(xì)胞，iPSC的優(yōu)勢極為顯著：可以在體外無限復(fù)制，適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可根據(jù)需求誘導(dǎo)分化成需要的細(xì)胞株，批次間特性相對穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況的發(fā)生；iPSC來源于患者自身，可減小免疫排斥問題；iPSC來源于成體細(xì)胞，還避免了倫理問題。

星星之火，可以燎原。

在山中伸彌之后，全世界也掀起了iPSC的狂潮，到現(xiàn)在已經(jīng)有4000多篇文章發(fā)表，后續(xù)的研究還在井噴式的發(fā)展。

這背后還得益于iPSC的技術(shù)優(yōu)勢——成熟簡單且相對便宜，傳統(tǒng)的核移植除了要求要非常熟練的經(jīng)驗(yàn)和完備的實(shí)驗(yàn)室、優(yōu)質(zhì)的實(shí)驗(yàn)動物，而iPSC把技術(shù)門檻降低了很多，讓很多普通實(shí)驗(yàn)室也能嘗試成功。

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如何得到“返老還童”的細(xì)胞？

這里先理解重編程。

每一個細(xì)胞的細(xì)胞核都包含有這個生物個體的幾乎所有的遺傳信息（有部分存在于線粒體中），這些遺傳信息決定了我們可以發(fā)育成什么樣的個體，這就是“細(xì)胞核的全能性”。

對每個細(xì)胞來說，它們的DNA序列雖然都是一樣的，但是它們的DNA、染色體及核蛋白的模式、結(jié)構(gòu)和修飾（化學(xué)修飾，比如甲基化、乙?；?、磷酸化和糖基化等）卻不一樣，而這些差異導(dǎo)致了細(xì)胞的命運(yùn)不一樣：有的能分化成多種細(xì)胞，有的就只能行使一種功能。

在高等生物發(fā)育的過程中，DNA、染色體以及核蛋白的改變基本上是一個不可逆的程序化的過程。想要得到“返老還童”的細(xì)胞，所以有了“重編程”這個概念。

iPSC提取方法; 圖源:醫(yī)藥魔方

目前，用于重編程的體細(xì)胞主要來源于血液、皮膚、尿液，各有優(yōu)劣。血液被認(rèn)為是應(yīng)用較多且相對簡單的細(xì)胞來源；皮膚的優(yōu)勢在于獲取簡單，但皮膚會受到紫外線照射等因素影響，細(xì)胞突變較多；尿液便利無創(chuàng)，但細(xì)胞含量相對較少且質(zhì)量不如血液中的新鮮細(xì)胞。

另外，因個體基因差異的存在，不同細(xì)胞適用于不同方向，像瘦人體細(xì)胞做成的胰島可能比胖人體細(xì)胞做成胰島效果要更好。

iPSC重編程方法眾多，根據(jù)是否將轉(zhuǎn)錄因子整合到細(xì)胞基因中，可分為整合重編程技術(shù)（慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等）和非整合重編程技術(shù)（游離型載體、仙臺病毒、mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)、其他小分子等）。因使用的技術(shù)路線不同，在重編程效率、材料制備、遞送過程及安全性等方面各具特點(diǎn)。

以小分子重編程為例，它的優(yōu)勢在于穩(wěn)定性和安全性較好，從生產(chǎn)工藝上來講相對簡單，且成藥性也更好，其劣勢也很明顯：如果涉及多個成分，檢測成本也會相應(yīng)增加。

iPSC技術(shù)路徑; 圖源：沙利文報(bào)告

iPSC攜帶了人類全套基因，在相關(guān)誘導(dǎo)技術(shù)和培養(yǎng)條件成熟后，可根據(jù)需求分化為相應(yīng)的細(xì)胞、類器官、器官，甚至是完整的生命個體，形成“克隆人”。

我們可以暢想，未來，所有人體器官都可以生產(chǎn)制造，器官衰竭將不再是生命終點(diǎn)，更換器官會是司空見慣，就像給車更換零件一樣，而且不用他求，就用自己的細(xì)胞治療自己的疾病，只要自己愿意。

理想已然照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，科學(xué)家們已經(jīng)基于iPSC技術(shù)首創(chuàng)性地解決了很多的臨床難題，多款基于iPSC技術(shù)的細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

研究人員也表示，形成完整的三維器官很復(fù)雜，涉及到不同的細(xì)胞類型以及對應(yīng)的配比，還須進(jìn)行3D打印，但克服這些難點(diǎn)也只是時(shí)間問題。

如果這項(xiàng)技術(shù)廣泛應(yīng)用尚有距離，那當(dāng)下的我們還能做點(diǎn)什么呢？

現(xiàn)在可以存儲iPSC，為未來買一份健康保險(xiǎn)。年輕時(shí)存儲并制備健康的細(xì)胞，可保留最佳的細(xì)胞狀態(tài)，為未來治療提供有力保障，萬一哪天你需要用器官，年輕時(shí)候的細(xì)胞培養(yǎng)出來的往往更好。

相比于臍血干細(xì)胞的獲取渠道有限、只能分化成造血干用于特定用途，也只能供一定體重范圍內(nèi)的用量，iPSC可以從身體上輕易獲取，還能誘導(dǎo)成大部分專能干細(xì)胞，且隨時(shí)取用傳代4-5代幾乎不限量，應(yīng)用價(jià)值更為廣泛。

目前存儲iPSC市場價(jià)已經(jīng)達(dá)到100萬人民幣，涉及環(huán)節(jié)包括細(xì)胞采集與制備、質(zhì)量控制與鑒定、擴(kuò)增培養(yǎng)、冷凍保存與長期存儲、存儲后的應(yīng)用潛力評估；已經(jīng)形成了完整的產(chǎn)業(yè)鏈，包括技術(shù)與原料供應(yīng)商、iPSC制備/存儲與開發(fā)服務(wù)商、應(yīng)用終端等。

其實(shí)，從普通人的角度，大部分人或多或少都有遺傳缺陷，iPS細(xì)胞的“重編程”未來也有望多方位的“改造”自身缺陷。

目前，憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢，iPSC來源的細(xì)胞療法已成一個主流發(fā)展方向之一。據(jù)Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，中國已有近40家企業(yè)布局iPSC領(lǐng)域。

雖然目前美國在一些技術(shù)應(yīng)用上可能更快，而中國在一些細(xì)分領(lǐng)域，譬如修復(fù)血管等方面有自己的獨(dú)特優(yōu)勢，并形成了一股投資熱潮。

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準(zhǔn)備好迎接革命式抗衰了嗎？

不過，任何技術(shù)都不是萬能的。iPSC在保證安全、優(yōu)化效率等方面仍存在瓶頸。

首先，分化效率。

iPSC從當(dāng)下的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀組學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變到目標(biāo)細(xì)胞的狀態(tài)，相關(guān)條件還很苛刻，具有較高的技術(shù)壁壘；

其次，成瘤性。

iPSC雖然能分化成不同類型的體細(xì)胞，但若移植后過度增殖可能導(dǎo)致腫瘤形成。2022年，《Stem Cells and Development》雜志就曾刊登一篇病例報(bào)告，云南省腫瘤醫(yī)院接診了一例在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受iPSC衍生細(xì)胞治療后出現(xiàn)不成熟畸胎瘤的患者。

接著，免疫原性。

目前受制備成本和臨床急迫性的限制，iPSC的應(yīng)用項(xiàng)目中多使用異體細(xì)胞，免疫原性問題不可忽視。

據(jù)了解，人群中存在一類“超級供體”，其HLA（人類白細(xì)胞抗原）基因5位點(diǎn)是高頻單倍體純合子，基于這些供體制備的細(xì)胞可覆蓋高數(shù)量的受體人群。

目前，多個國家及地區(qū)已建立了iPSC超級供體庫，我國也在2018年制備完成首例由“超級供體” 誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞株，制備適用于所有受體人群的通用細(xì)胞系。

最后，異質(zhì)性。

iPSC在培養(yǎng)后不同細(xì)胞系之間的形態(tài)、生長曲線、基因表達(dá)和分化等方面會有差異，出現(xiàn)異質(zhì)性，阻礙相關(guān)藥物的批量生產(chǎn)。

另外，這些新技術(shù)應(yīng)用要走正規(guī)途徑、避免濫用。

當(dāng)然，任何偉大的技術(shù)在爆發(fā)前夜，都難免伴隨著泡沫與雜音。目前的iPSC市場，確實(shí)存在著虛假宣傳與過度包裝的亂象。但這并不應(yīng)成為我們否定未來的理由。

未來3-5年將是iPSC臨床成果的井噴期，而6-10年后，或許我們將真正迎來“器官工廠”的落地。

在這場與時(shí)間的賽跑中，科學(xué)家負(fù)責(zé)突破上帝的禁區(qū)，監(jiān)管者負(fù)責(zé)守住安全的底線，而資本則負(fù)責(zé)為這場漫長的遠(yuǎn)征提供糧草。

對于我們每一個人而言，關(guān)注iPSC，不僅僅是關(guān)注一種療法，更是在見證人類如何一步步將“革命式抗衰”照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。