【睛準會客廳】圓桌共話 深度解析：宗艾替尼重塑HER2突變NSCLC精準治療格局

前言

HER2（ERBB2）激活突變是NSCLC的重要驅動基因之一，約占2%-4%[1]。長期以來，HER2突變晚期NSCLC患者面臨預后差、腦轉移發生率高、治療選擇匱乏的困境[1, 2]。2025年8月，高選擇性、口服HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）宗艾替尼（Zongertinib）憑借其在Beamion LUNG-1研究[1]中的卓越表現，先后獲得美國FDA加速批準和中國NMPA附條件批準，用于既往接受過至少一種系統治療的HER2（ERBB2）激活突變晚期NSCLC成人患者。更值得關注的是，在2025年ESMO大會上，Beamion LUNG-1研究一線治療隊列（隊列2）數據[3]重磅發布，客觀緩解率（ORR）高達77%，為HER2突變NSCLC患者帶來前所未有的治療希望。值此創新療法落地之際，醫脈通特邀廣州中醫藥大學第一附屬醫院李穗暉教授、湖北省腫瘤醫院冉鳳鳴教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院項軼教授和深圳市人民醫院陳善義教授，圍繞宗艾替尼的作用機制、臨床價值、亞洲數據優勢及未來前景展開深度對話，共同探討HER2突變NSCLC精準治療的新格局。

醫脈通

2025年8月，宗艾替尼先后在美國和中國獲批用于既往經治HER2（ERBB2）激活突變晚期NSCLC患者，并于近日在中國正式落地應用。作為一款新型高選擇性口服共價HER2 TKI，請談談宗艾替尼在作用機制方面上有哪些獨特之處？這些機制特點促使其在療效與安全性上實現了怎樣的突破？

李穗暉 教授

宗艾替尼是一款高選擇性、不可逆共價結合、口服的小分子HER2 TKI，其分子設計獨具匠心。通過在疏水區引入[1,2,4]三唑并[1,5 - a]吡啶的4號位氮原子，使其能與HER2的Ser783形成氫鍵，卻難以與EGFR的Cys775結合，從而實現對HER2的高選擇性[4]。同時，其親水區引入丙烯酰胺基團，能夠與HER2半胱氨酸805（Cys805）形成不可逆共價鍵，從而持久抑制HER2的磷酸化，阻斷下游信號通路的激活，進而抑制腫瘤細胞的增殖和存活[5]。

體外細胞增殖實驗顯示，宗艾替尼對HER2YVMA具有高度選擇性抑制，IC50值為16 nM，而對EGFR野生型的抑制活性顯著降低（IC50值為1540 nM），兩者相差約100倍[5]。這種"精準打擊"的設計，不僅實現了對HER2的高選擇性和強效抑制活性，同時保留了野生型EGFR，從機制上規避了因EGFR抑制帶來的相關毒性，為安全性奠定了基礎。

冉鳳鳴 教授

正是基于這樣的分子設計，宗艾替尼在其核心臨床試驗Beamion LUNG-1研究中展現了卓越的療效與安全性數據。在既往經治的HER2酪氨酸激酶結構域（TKD）突變晚期NSCLC患者（Ib期隊列1，n=75）中，由盲態獨立中心評審（BICR）確認的ORR高達71%，其中完全緩解（CR）率為7%，部分緩解（PR）率為64%，疾病控制率（DCR）達96%；中位緩解持續時間（DoR）長達14.1個月，中位無進展生存期（PFS）達12.4個月[1]，使其成為全球首個且目前唯一二線治療中位PFS超1年的口服HER2靶向治療藥物。

圖1 Beamion LUNG-1研究隊列1患者接受宗艾替尼治療的DoR和PFS[1]

宗艾替尼在非TKD突變及ADC經治患者中亦顯示臨床價值。對于HER2非TKD突變患者（隊列3，n=20），ORR達到30%，DCR達到65%；對于既往接受過HER2 ADC治療的HER2 TKD突變患者（隊列5，n=31），宗艾替尼的ORR仍然達到了48%，DCR達到97%[1]。不僅如此，在腦轉移患者中，宗艾替尼同樣展現出了良好的顱內緩解效果。對基線伴穩定/無癥狀腦轉移（隊列1，n=28）和活動性腦轉移（隊列4，n=30）患者進行的匯總分析（n=58）顯示，根據RANO-BM評估確認顱內ORR為41%，DCR為83%[6]，提示宗艾替尼對不同類型腦轉移均具有良好控制能力。

最可貴的是，宗艾替尼整體安全性良好，大多數治療相關不良事件（TRAE）為1/2級，且易于管理。隊列1中，≥3級TRAE發生率僅為17%。由于宗艾替尼保留了野生型EGFR功能，因此EGFR相關毒性發生率低，其中≥3級腹瀉和皮疹的發生率僅為3%（1例）和0%。此外，因不良事件（AE）而停止治療（3%）或減少劑量（7%）的情況較少，未報告藥物相關間質性肺病（ILD）事件[1]。

這些結果意味著，宗艾替尼在二線及后線治療中實現了療效與安全性的雙重突破：療效上，ORR高達71%，中位DoR和中位PFS均突破一年；安全性上，口服給藥便捷，毒性可控[1]，患者生活質量得到保障。而且，此前絕大多數新藥的臨床試驗都排除了活動性腦轉移的患者, 導致此類患者數據缺失，Beamion LUNG-1研究專門納入了穩定性和活動性腦轉移的患者，為腦轉移患者提供了更具針對性的治療證據[1, 6]，填補了研究空白。

醫脈通

2025 ESMO Asia大會進一步公布了Beamion LUNG-1研究亞洲及中國人群數據，與全球數據相比，有哪些新的發現和亮點？這些數據對于指導臨床實踐，有哪些重要的參考價值？

項軼 教授

Beamion LUNG-1研究亞洲及中國人群數據令人振奮。隊列1中來自東亞地區的患者有39例（中國18例、韓國12例、日本9例），占全球入組患者的52%，結果顯示，亞洲患者（n=39）經BICR確認的ORR達77%，其中CR率為8%，PR率為69%，DCR達到100%。中國患者亞組（n=18）表現更為優異，ORR達83%，DCR同樣為100%[7]。這些高緩解率與全球整體人群數據（ORR 71%；DCR 96%）保持一致，且數值上更優[1, 7]。

圖2 Beamion LUNG-1研究隊列1亞洲患者緩解情況[7]

亞洲患者的中位DoR為14.1個月，與中國患者及全球總體人群數據相同（均為14.1個月）。亞洲患者和中國患者的中位PFS均高達15.5個月，略高于全球整體人群數據（12.4個月）[1, 7]。此外，藥物起效迅速，中位至客觀緩解時間為1.4個月，多數患者在首次影像評估時即可觀察到腫瘤退縮[7]。

圖3 Beamion LUNG-1研究隊列1亞洲患者的DoR和PFS[7]

宗艾替尼在隊列1亞洲患者中的安全性與既往報道的整體研究結果一致。大多數TRAE為1/2級，且易于管理，無4/5級TRAE報告。最常見的TRAE為腹瀉和皮疹，其中≥3級的腹瀉僅1例，無≥3級的皮疹。僅3例（8%）患者因AE導致劑量降低，1例（3%）患者因AE導致治療中斷。未報告ILD/肺炎病例[7]。

陳善義 教授

此次公布的亞洲及中國患者數據為宗艾替尼在HER2突變NSCLC中的應用提供了堅實、具有代表性的地區性證據，對亞洲及中國的臨床實踐具有重要參考價值。在亞洲及中國人群中，宗艾替尼展現出高效、持久、可控的治療特征，不僅符合臨床預期，更顯示出區域優勢：亞洲患者ORR達77%，中國亞組更高達83%，DCR均為100%，中位DoR和PFS分別達到14.1個月和15.5個月[7]。這些數據將直接助力優化HER2突變晚期NSCLC的治療決策，鞏固宗艾替尼作為二線治療的地位。

醫脈通

目前在國內，ADC與高選擇性TKI均可用于HER2突變晚期NSCLC的二線治療。請談談這兩類藥物在作用機制、療效及安全性等方面有哪些區別，以及在臨床實踐中應如何合理選擇？

冉鳳鳴 教授

目前，國內用于HER2突變晚期NSCLC二線治療的抗HER2療法主要分為兩類：ADC（德曲妥珠單抗和瑞康曲妥珠單抗） 和高選擇性TKI（宗艾替尼）。這兩類藥物在作用機制、療效、安全性及給藥方式上存在一定差異。作用機制方面，ADC通過抗體特異性識別并結合腫瘤細胞表面的HER2受體，內吞后釋放細胞毒性載荷，直接殺傷腫瘤細胞，同時通過“旁觀者效應”對鄰近無HER2突變的細胞產生毒性[8]。高選擇性TKI是通過精準靶向HER2 TKD中的ATP結合位點或結合到變構位點來抑制HER2信號傳導及下游信號通路的激活，從而特異性抑制腫瘤細胞增殖與存活[9, 10]。宗艾替尼作為不可逆的高選擇性HER2 TKI，其獨特之處在于能夠高選擇性抑制HER2，同時保留野生型EGFR功能[5]，最大限度降低EGFR相關毒性反應，實現精準靶向治療。

療效方面，DESTINY-Lung02研究顯示，德曲妥珠單抗在經治HER2突變晚期NSCLC患者中經BICR確認的ORR為50.0%（95% CI: 39.9–60.1），中位PFS為10.0個月（95% CI:7.7–15.2）[11]；針對中國患者的DESTINY-Lung05研究中，經獨立中心評審（ICR）確認的ORR為56.9%（95% CI: 44.7–68.6），中位PFS為9.9個月（95% CI: 7.1–16.5）[12]。HORIZON-Lung研究顯示，瑞康曲妥珠單抗治療經治HER2 exon19/20 TKD突變晚期NSCLC患者，經獨立評審委員會（IRC）確認的ORR為74.5%（95% CI: 64.4–82.9），中位PFS為11.5個月（95% CI: 9.7–15.2）[13]。而宗艾替尼在Beamion LUNG-1研究經治HER2 TKD突變晚期NSCLC人群中，經BICR確認的ORR為71%（95% CI: 60–80），中位PFS為12.4個月（95% CI: 8.2–NE）[1]；亞洲和中國人群的ORR分別高達77%（95% CI: 62–87）和83%（95% CI: 61–94），中位PFS均長達15.5個月（95% CI: 8.3/8.2–NE）[7]，成為首個二線治療中位PFS超過一年的HER2突變靶向藥。不僅如此，在基線伴穩定和活動性腦轉移患者中，宗艾替尼實現了兼顧全身和顱內的雙重獲益，根據RANO-BM評估確認的顱內ORR高達41%，DCR為83%[6]，為腦轉移患者帶來新的治療希望。

（非頭對頭研究，數據無法直接對比，請謹慎解讀）

安全性方面，ADC盡管具備靶向遞送優勢，但因載荷為化療藥物，仍不可避免帶來化療相關毒性，且存在獨特的安全性風險[8]。其中，ILD是需高度警惕的特異性不良反應，同時骨髓抑制、胃腸道反應等較為常見，≥3級毒性發生率較高。具體數據顯示，DESTINY-Lung05研究中國患者中5.4mg/kg劑量德曲妥珠單抗的≥3級TRAE發生率為51.4%-55.6%，藥物相關ILD發生率為9.7%-12.5%[12, 14]；HORIZON-Lung研究中瑞康曲妥珠單抗4.8mg/kg劑量下，≥3級TRAE發生率約62%-67%，ILD發生率為7%-8.5%[13, 15]。而Beamion LUNG-1研究中120mg劑量宗艾替尼展現出良好的安全性與耐受性，其≥3級TRAE發生率僅為17%，且未見ILD報告[1]，有利于患者長期維持治療。不僅如此，2025年ASCO年會公布的宗艾替尼核心患者報告結局（PROs）數據進一步證實，患者接受治療后軀體功能及癥狀評分較基線明顯改善，副作用負擔低[16]，為長期持續治療提供了安全保障。

（非頭對頭研究，數據無法直接對比，請謹慎解讀）

給藥方式方面，ADC藥物均需靜脈輸注給藥，常規治療周期為每3周1次[17, 18]，患者需頻繁往返醫院完成治療，不僅耗時耗力，還可能因就醫不便影響治療依從性。而宗艾替尼為口服小分子藥物，每日一次[19]，患者可居家自行服藥，無需頻繁醫院就診，極大提升了治療便利性，同時減少了就醫相關的時間與經濟成本，有利于維護患者的正常生活節奏與生活質量。

李穗暉 教授

在藥物的排列組合中，我們始終以療效優先。在同類二線治療藥物中，宗艾替尼中位PFS超過一年[1, 7]，而ADC藥物中位PFS約10個月-11.5個月[11-13]，雖然是非頭對頭比較，但宗艾替尼已展現出優勢，我們期待后續更多臨床研究數據進一步揭示這種優勢。其次，從應用方式來看，口服治療對于患者就醫體驗和整體管理更具優勢，患者配合度更高。再者，從臨床管理和不良反應角度考量，藥物不良反應越輕，臨床管理越優。ADC藥物整體≥3級TRAE發生率均大于50%[12, 13]，而宗艾替尼僅17%[1]，小分子TKI的優勢顯而易見。因此臨床選擇其實不言而喻，宗艾替尼有望成為優選方案。目前如何更好地排兵布陣仍需更多循證醫學證據，但宗艾替尼已被寫入2025 CSCO NSCLC指南[20]，并獲得美國NCCN指南[21]推薦，作為既往接受過全身治療的HER2突變晚期NSCLC患者的首選后續治療方案。我們期待這款小分子TKI能更好地服務于NSCLC患者，造福全世界HER2突變NSCLC人群。

醫脈通

除了二線治療場景，宗艾替尼的一線治療數據同樣令人鼓舞，且已獲得中國CDE授予的突破性療法認定與優先審評。請問如何看待宗艾替尼在一線治療中的應用前景？對于宗艾替尼未來的發展，還有哪些方面的期待？

陳善義 教授

宗艾替尼的一線治療數據確實讓我們對整個HER2突變NSCLC的治療前景充滿期待。在2025年ESMO大會上公布的Beamion LUNG-1研究隊列2（n=74）數據顯示，在未經系統治療的HER2突變晚期NSCLC患者中，一線使用宗艾替尼，經BICR確認的ORR高達77%，DCR達96%；藥物起效迅速且療效持久，中位至客觀緩解時間僅為1.4個月，6個月的DoR率和PFS率分別為80%和79%，中位值雖未成熟，但提示療效仍在持續積累[3]。而且，宗艾替尼在初治患者中依然保持良好的安全性，與既往經治患者中報告的數據一致，未發現新的不良反應信號[3]。

圖4 Beamion LUNG-1研究隊列2患者緩解情況[3]

這些數據展現出宗艾替尼作為一線治療藥物的巨大潛力。目前宗艾替尼一線治療已獲得中國CDE授予的突破性療法認定和優先審評，預計2026年國內一線適應癥將獲批。考慮到其口服便捷、療效顯著、毒性可控、顱內活性明確等優勢，若未來正式獲批一線適應癥，將極大改善患者初始治療體驗和長期預后。此外，關鍵性III期臨床試驗Beamion LUNG-2正在進行中，旨在評估宗艾替尼一線治療 vs 標準治療在不可切除、局部晚期或轉移性HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性，有望進一步確立其一線治療地位。

項軼 教授

展望未來，我們期待宗艾替尼能盡快全面進入各地醫療機構，讓這一創新療法從臨床研究轉化為可及、規范的常規治療手段，真正解決當前臨床用藥匱乏的燃眉之急。同時希望藥物能夠盡快納入醫保目錄，降低患者經濟負擔，提高可及性，使更多患者受益。此外，期待宗艾替尼一線適應癥早日獲批，進一步擴大適應癥范圍，為更多初治患者帶來福音。在未來研究方向上，期待開展更多真實世界研究，積累長期安全性與療效數據，探索與其他抗腫瘤藥物的聯合治療方案，以期進一步提高療效，克服耐藥性問題，并進一步探索其在乳腺癌、胃癌等其他HER2突變瘤種中的治療潛力，為更多瘤種患者帶來精準治療新希望。

*截至發稿日期

專家簡介

（按姓氏拼音順序排序）

李穗暉 教授

• 廣州中醫藥大學第一附屬醫院 主任醫師 碩士生導師

• 中國抗癌協會化療專業委員會委員

• 中國中醫藥學會腫瘤專業委員會委員

• 世界中醫聯合會腫瘤康復專業委員會理事

• 廣州抗癌協會消化腫瘤專業委員會青年委員會常務委員

• 廣州抗癌協會泌尿與生殖專業委員會常務委員

• 廣東省中西結合腫瘤化療專業委員會常務委員兼秘書

• 廣東省中西結合乳腺癌專業委員會常務委員

• 廣東省肝臟病學會腫瘤康復委員會常務委員兼秘書

• 廣東省基層醫藥學會肝癌防治專委會常務委員

冉鳳鳴 教授

• 湖北省腫瘤醫院 胸部內科 主任醫師 癌痛姑息治療首席專家

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會常務委員

• 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤舒緩治療學分會委員

• 北京癌癥防治學會安寧療護工作委員會癌痛診療專業委員會委員

• 中華中醫藥學會絡病分會委員會委員

• 湖北省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會副主任委員

• 湖北省臨床腫瘤學會支持與康復治療專家委員會副主任委員

• 湖北省女醫師協會精準醫療專家委員會副主任委員

• 湖北省醫學生物免疫學會免疫治療不良反應MDT專家委員會常委

• 湖北省老年學學會老年腫瘤專業委員會常務委員

• 湖北省臨床腫瘤學會肺癌專業委員會常務委員

• 湖北省抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員

• 湖北省醫學會醫療事故鑒定庫專家

• 武漢抗癌研究會理事

項軼 教授

• 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 呼吸與危重癥醫學科 醫學博士 主任醫師 博導

• 美國國立衛生研究院國家癌癥中心高級訪問學者

• 美國約翰霍普金斯大學醫院訪問學者

• 中華醫學會呼吸分會胸膜與縱隔疾病學組（籌）副組長；

• 中華醫學會呼吸分會介入學組委員

• 中國老年醫學學會呼吸病學分會介入學組委員

• 上海市醫學會呼吸分會肺癌學組副組長

• 上海市抗癌協會五個專委會委員

陳善義 教授

• 深圳市人民醫院 腫瘤放療科 教授、主任醫師

• 暨南大學、南方科技大學兼職教授

• 廣東省健康管理學會腫瘤專業委員會副主任委員

• 廣東省醫學會鼻咽癌專業委員會委員廣東省肝癌專業委員會理事

• 深圳醫院協會精準醫學專委會副主委

• 深圳醫學會淋巴瘤專業委員會副主任委員

• 深圳市醫學會胃腸腫瘤專業委員會常務理事

• 深圳市醫師協會胸部腫瘤醫師分會常務理事

• 深圳市醫師協會腫瘤專業委員會理事

• 深圳市抗癌協會放療專業委員會常務委員

• 中華醫學會廣東省醫師協會放射腫瘤專業委員會委員

參考文獻：

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撰寫：Max

審校：Max

排版：Atai

執行：Atai

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