Cell：揭開大腦衰老的隱藏密碼——大腦細胞衰老如何影響大腦結構？

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞衰老（Cellular senescence）通常被定義為一種細胞狀態，其特征是在沒有細胞死亡的情況下細胞周期永久性停滯。衰老細胞表現出幾個典型的特征，包括停止分裂狀態、細胞形態改變、線粒體功能障礙、活性氧（ROS）水平升高、DNA 損傷和突變率增加以及衰老相關分泌表型（SASP）。

細胞衰老會影響人一生中的大腦健康和疾病；因此，研究人員正在努力識別包括大腦組織在內的各種人體組織中衰老細胞特有的基因和蛋白質表達模式。例如，衰老在發育過程中發揮著重要作用，尤其是在諸如神經管閉合等對大腦結構正常形成至關重要的過程中。相反，在正常衰老過程中，大腦組織中衰老細胞的比例逐漸增加。在病理學背景下，細胞衰老與年齡相關的神經退行性疾病有關，包括阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD），而在發育過程中，衰老通路的異常激活或激活時機不當，可能在神經發育異常中發揮致病作用。因此，弄清楚衰老細胞如何在人的一生中影響大腦健康和疾病，至關重要。

2026 年 1 月 22 日，西奈山伊坎醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Establishing the relationship between brain cellular senescence and brain structure 的研究論文。

該研究首次通過整合活體人類大腦數據和神經影像，揭示了大腦細胞衰老與大腦結構之間存在著深刻聯系，這一發現可能重新定義我們對于大腦發育和衰老的理解。

該研究的核心發現：

• 前額葉皮層基因表達模式與全腦結構特征相關聯；

• 細胞類型特異性衰老和大腦結構基因表達揭示了共享的生物學機制；

• 興奮性神經元和小膠質細胞衰老與大腦容量之間的關聯呈相反趨勢；

• 衰老與大腦結構的關聯在發育和衰老過程中均持續存在。

細胞衰老：不只是“老化”那么簡單

細胞衰老并不僅僅是細胞停止分裂，它是一種細胞狀態，表現為永久性細胞周期停滯，但細胞此時并未死亡。這些衰老細胞會分泌一系列有害物質，導致炎癥、氧化應激等問題。在大腦中，細胞衰老與阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病密切相關。

但有趣的是，細胞衰老在生命早期也扮演著重要角色。研究表明，在胚胎發育階段，細胞衰老對神經管閉合等關鍵過程至關重要。這就引出了一個核心問題：同一個生物學過程，如何在生命不同階段既促進發育又推動退化？

在這項最新研究中，研究團隊通過分析 308 個前額葉皮層活檢樣本（來自接受神經外科手術的患者）和相應的腦部掃描數據，繪制了大腦細胞衰老與大腦結構之間關系的精細圖譜。他們發現，大腦不同區域的體積、厚度和面積變化與特定細胞類型的衰老特征密切相關。

興奮性神經元與小膠質細胞的“拔河比賽”

最令人驚訝的發現來自兩種關鍵的大腦細胞——興奮性神經元和小膠質細胞。研究團隊發現，它們的衰老過程對大腦體積的影響呈現出截然相反的模式。

在小膠質細胞（大腦中的免疫細胞）中，衰老特征與大腦體積正相關。這意味著當小膠質細胞呈現衰老特征時，大腦體積往往更大。這可能是因為小膠質細胞在塑造腦結構中發揮了超出傳統免疫功能的積極作用。

而在興奮性神經元（負責信息傳遞的主要細胞）中，情況完全相反。神經元衰老特征與大腦體積負相關，表明神經元衰老可能導致腦萎縮。這兩種大腦細胞的相反的模式在多個腦區體積測量中一致出現，提示這兩種大腦細胞通過不同機制影響大腦結構。

從胚胎到老年：衰老信號的終生陪伴

研究團隊還發現，上述大腦細胞與大腦結構之間的關聯不僅存在于老年大腦，還貫穿整個生命歷程。研究團隊在 5 歲以下嬰幼兒的大腦樣本中同樣檢測到了興奮性神經元的衰老特征，并且這種特征與大腦體積的負相關在發育早期更為明顯。

數據顯示，所有大腦細胞類型的衰老比例在早期發育階段較高，隨后在 5 歲前急劇下降。這表明細胞衰老可能是大腦發育的重要調節器，其作用遠超出先前認識的神經管閉合階段。

這種關聯在生命早期和晚期都存在，表明衰老與大腦結構之間的關聯是終生保守的生物學機制，從而支持了“拮抗多效性”假說——早期有益的進程可能在后期變得有害。

發現調控“主開關”

通過基因調控網絡分析，研究團隊還識別出了可能同時調控細胞衰老和大腦結構的關鍵轉錄因子。在小膠質細胞中，ETV6和CREB5等因子嶄露頭角；而在興奮性神經元中，ZEB1和SREBF2成為重點關注對象。

這些轉錄因子在衰老、發育和大腦功能中都有已知作用，例如 CREB 家族與神經可塑性相關，而 SREBF2 對髓鞘形成至關重要。這些發現為未來靶向治療提供了潛在靶點。

未來展望：從理解到干預

這項研究不僅改變了我們對大腦細胞衰老的認識，更重要的是，它為我們理解大腦發育和衰老提供了新視角，揭示了生命早期過程如何影響晚年大腦健康，為預防和治療年齡相關大腦疾病提供了全新視角。

隨著研究的進展，有望通過調控細胞衰老進程來延緩大腦萎縮，從而為阿爾茨海默病、帕金森病等年齡相關大腦疾病提供新的治療思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01179-1