阿爾茨海默病治療格局的演變：從Aβ到Tau

引言

阿爾茨海默病（AD）治療研究領域正在經歷一場顯著的變革。AD大腦的特征性病理標志是Aβ病理、Tau病理和神經退行性變。靶向Aβ的免疫療法（如lecanemab和donanemab）近期取得了FDA批準的突破性成功，實現了近乎完全的Aβ斑塊清除和認知衰退的適度減緩，但Tau病理的持續進展提示了單獨抗Aβ治療的局限性。因此，針對Tau的治療策略成為新的焦點。

在第一代Tau免疫療法中，這些療法雖未達到臨床終點，但為第二代療法（如bepranemab和E2814）的優化鋪平了道路，后者已在臨床試驗中顯示出減緩Tau積累的早期跡象。此外，Tau靶向的反義寡核苷酸療法（如BIIB080）也展現出前景。這些發展為下一代旨在實現更高效疾病遏制的AD及Tau療法提供了框架。

一、從Aβ療法到Tau療法

靶向Aβ的治療策略，包括抗Aβ免疫，一直被積極研究以抑制AD致病過程的起始。經過長期的迭代優化，抗AD療法近期取得了突破，lecanemab和donanemab獲得了FDA批準。在III期CLARITY AD試驗中，lecanemab顯著減少了Aβ斑塊，改善了生物標志物水平，并將早期AD患者的認知衰退減緩了27%。類似地，TRAILBLAZER-ALZ 2 III期試驗顯示，donanemab能快速有效地清除Aβ，并將疾病總體進展（CDR-SB）降低了29%，在低至中等Tau水平的患者中減緩高達40%。這些結果凸顯了Aβ靶向免疫療法的效力，盡管尚未實現完全的臨床遏制。

盡管抗Aβ免疫療法能在大多數個體中幾乎完全清除Aβ病理，但它們只能部分使Tau生物標志物正常化。一種可能的解釋是Tau病理生理學可能變得或發展為不依賴于Aβ，正如在原發性tau蛋白病中所證明的那樣。因此，移除初始的Aβ觸發因素可能不足以遏制AD中的Tau傳播，這凸顯了追求抗Tau療法的重要性。

有多個論點支持Tau作為tau蛋白病中的關鍵驅動因素和治療靶點。從抗Aβ試驗中獲得的經驗為加速試驗優化提供了經過驗證的路線圖，這一路線圖現在對Tau靶向療法同樣有用。

二、Tau療法：患者中的概念驗證

不同的策略已被開發用于遏制病理性Tau進展及其在神經退行性tau蛋白病中的執行作用。臨床前模型已證明Tau靶向反義寡核苷酸作為治療策略的概念驗證，顯示了Tau病理和tau蛋白病誘導的神經退行性變化的減少。

有希望的結果也來自第二代被動Tau免疫療法。例如，Tau抗體bepranemab成功減緩了Tau病理進展（Tau PET；在80周治療后與安慰劑相比減緩了33%–58%）和認知衰退（ADAS-Cog14；與安慰劑相比減少了21%–25%）。盡管在整個研究人群中未達到主要終點，但該試驗首次顯示了Tau抗體對認知和病理終點的作用。

同樣，第二代Tau抗體E2814減緩了Tau病理進展，盡管僅在少數患者中通過PET成像測量，并在更大樣本中降低了CSF中MTBR-tau243（一種與Tau PET強相關的Tau片段）的濃度。

這些結果為Tau靶向ASO療法和被動Tau免疫療法的疾病修飾作用提供了證據。

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三、抗Tau免疫療法：Tau靶向與臨床試驗設計的優化

最近的Tau免疫療法成就建立在通過優化靶向效力和試驗設計來推進療法開發的經驗之上。第一代被動Tau免疫療法主要或部分靶向Tau的N末端結構域。然而，這些第一代Tau試驗未能達到終點。最直接的解釋可能與選擇N末端Tau表位有關，因為所有第一代抗Tau抗體都靶向該蛋白區域。

鑒于此，第二代被動Tau免疫將焦點轉向更接近聚集和種子易感MTBR區域的表位，這些表位具有阻斷Tau傳播和種子作用的潛力。這一代包括bepranemab、E2814等抗體。其中一些抗體靶向特定的Tau翻譯后修飾，如磷酸化，這可能增加對特定病理性Tau形式的結合，同時不影響生理性Tau。

在臨床試驗設計方面，采用Aβ試驗提供的框架有助于確定Tau試驗的最佳設計參數。在安全性方面，Tau免疫療法似乎顯示出比抗Aβ免疫療法更好的安全性特征。在患者選擇方面，使用PET/CSF和/或血液生物標志物對于選擇更可能對治療有反應的患者至關重要。終點選擇對于證明有效的疾病修飾也至關重要。

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四、Tau病理傳播的臨床驗證

先前的研究已在臨床前tau蛋白病模型中證明了Tau錯誤折疊和病理的種子作用與傳播概念。細胞間傳播Tau種子為tau蛋白病中Tau病理在整個大腦功能連接區域的快速進行性發展提供了一個令人信服的機制。

目前，bepranemab對Tau PET的影響以及E2814對Tau PET/MTBR-tau243的影響，為Tau種子傳播作為人類AD中一個臨床驗證的、促進進行性Tau病理的機制提供了支持。

從機制上講，幾種細胞和亞細胞機制可促進大腦中的病理性Tau傳播。在bepranemab和E2814試驗中，大部分抗體預計存在于細胞外間隙，在那里它靶向細胞外、自由可及的種子易感Tau。這些試驗中Tau進行性病理的成功減緩表明，相當一部分種子易感Tau在大腦實質中自由可用。

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五、聯合療法

隨著抗Aβ免疫療法的商業化，結合抗Tau和抗Aβ策略的療法現在可以在臨床試驗中進行探索。目前，E2814正在與lecanemab聯合測試。此外，超越Aβ（A）和Tau（T）的替代靶點也在被積極研究。神經炎癥作為致病過程的重要組成部分，現已納入AD的生物學定義中，由A(I)TN框架表示。

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結語：經驗、挑戰和未來方向

抗Aβ療法，lecanemab和donanemab，首次展示了基于Aβ清除（PET）的疾病修飾證據，并伴有顯著、適度的臨床獲益，現已獲得監管機構批準。第二代Tau抗體bepranemab和Tau靶向ASO BIIB080的試驗緊隨其后，提供了減緩Tau病理（通過PET成像）的首個臨床證據，并伴有早期認知獲益跡象（bepranemab）。這些結果代表了Tau導向干預在人類中具有疾病修飾潛力的原理證明。

Aβ領域的經驗明確了生物制劑成功的關鍵參數：適當的表位靶向、抗體同種型和親和力以及藥代動力學。此外，實現臨床獲益所需的生物學變化閾值的概念已被確立，并對成功至關重要。

Tau領域現已在此基礎上發展。從第一代Tau抗體中獲得的經驗指導了第二代候選藥物的改進，使其靶向更接近MTBR的表位——這是Tau聚集和傳播的關鍵節點。對親和力、同種型和藥代動力學特性的理解確保了大腦中足夠的靶點結合。重要的是，Tau靶向療法未出現ARIA，這支持了更寬的安全邊際。

臨床上，這些發現實現了對人類Tau生物學的有價值反向轉化。bepranemab/E2814對Tau病理（Tau PET/MTBR tau）和認知（bepranemab）的影響表明，細胞外游離Tau的跨突觸傳播發生在人類中，促進了Tau病理進展并且是可治療的。當前數據支持MTBR區域包涵形式的參與，并且IgG4抗體的效力支持了臨床前所示的概念，即強大的效應器功能對于Tau免疫療法可能不是必需的。

未來，第三代的Tau療法將受益于精細化的患者分層，選擇具有低至中度Tau負擔的個體，并考慮APOE4狀態。盡管目前安全性結果良好，為長期治療提供了堅實基礎，但共病理的影響、干預時機以及實現臨床獲益所需的生物學效應閾值尚未完全確定。

阿爾茨海默病領域已經超越了“Aβ versus Tau”的二元觀點。Tau和Aβ是更廣泛的神經退行性級聯事件中相互作用的驅動因素，需要多模式和機制驅動的疾病修飾療法。針對Aβ和Tau以及其他靶點的單一和多重靶點療法的優化將帶來日益有效的AD療法。在生物標志物、適應性試驗設計以及從臨床到分子見解的反向轉化方面的進展，正在加速實現真正疾病修飾的進程。

參考文獻：

The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354.

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