靶向鐵死亡通路或破壞免疫抑制！中山大學(xué)/杭州醫(yī)學(xué)研究所：可行的食管鱗癌治療策略

1月20日，中山大學(xué)/杭州醫(yī)學(xué)研究所合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PRDM1+ Malignant Cells Mediate an Immunosuppressive Landscape and Resistance to Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Immunotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) NMPR 患者中存在 PRDM1+惡性細(xì)胞亞群，與治療耐藥相關(guān)。這些細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化特征，這種狀態(tài)與 PRDM1 介導(dǎo)的 CTSB 和 MFSD12 轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。這種狀態(tài)使 PRDM1+惡性細(xì)胞群更易誘導(dǎo)鐵死亡。PRDM1+細(xì)胞通過 IL1A-IL1R2 相互作用進(jìn)一步招募免疫抑制性調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs），并通過 CD47-SIRPA 信號(hào)激活脂質(zhì)代謝 TREM2+巨噬細(xì)胞，從而營(yíng)造出免疫逃逸微環(huán)境。相反，MPR 患者表現(xiàn)出擴(kuò)增的細(xì)胞毒性 T 效應(yīng)克隆，具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。本研究結(jié)果表明 PRDM1 是與 nICRT 耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵因素，并提示靶向鐵死亡通路或破壞 PRDM1+ 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制可能代表了食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的一種可行策略。

食管鱗狀細(xì)胞癌治療現(xiàn)狀與新策略需求

01

食管癌在全球范圍內(nèi)是第七大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因。食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是主要的組織學(xué)亞型，在東歐和亞洲尤為普遍。目前，盡管診斷和治療方面取得了進(jìn)展，但 ESCC 患者的預(yù)后仍然不佳，5 年生存率為 10% 至 30%。大約 50% 的食管癌患者在確診時(shí)已處于局部晚期，適合接受可能治愈的治療。目前，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，新輔助放化療（nCRT）加食管切除術(shù)被推薦為局部晚期、可手術(shù) ESCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，鑒于局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率高，nCRT 加食管切除術(shù)治療 ESCC 的長(zhǎng)期生存率仍遠(yuǎn)不能令人滿意。因此，建立新的有效治療策略對(duì)于進(jìn)一步提高 ESCC 患者的長(zhǎng)期生存率至關(guān)重要。

PRDM1+ 上皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物升高并與nICRT治療耐藥性相關(guān)

02

鐵死亡是一種最近發(fā)現(xiàn)的非凋亡性細(xì)胞死亡方式，其機(jī)制依賴于脂質(zhì)過氧化。鑒于 PRDM1 高表達(dá)細(xì)胞會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)過氧化的上調(diào)，這使得鐵死亡具有特別重要的意義。這引發(fā)了一個(gè)關(guān)鍵的治療假設(shè)：能否通過藥物誘導(dǎo)鐵死亡來選擇性地清除這些過度過氧化的細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)治療耐藥性？MTT 檢測(cè)表明，雖然 PRDM1 的缺失會(huì)減弱 RSL3 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但其過表達(dá)則相反，會(huì)促進(jìn) KYSE-30 和 KYSE-150 細(xì)胞的死亡。值得注意的是，這種促死效應(yīng)在與鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1（Fer-1）或半胱氨酸補(bǔ)充劑 N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療時(shí)得到了顯著逆轉(zhuǎn)。

研究人員共同發(fā)現(xiàn)了一個(gè) PRDM1 陽(yáng)性的細(xì)胞亞群，其通過直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)半胱氨酸代謝與脂質(zhì)過氧化物積累相關(guān)，這可能是食管癌對(duì)新輔助放化療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。此外，功能研究表明，通過藥物誘導(dǎo)鐵死亡可選擇性清除 PRDM1 高表達(dá)細(xì)胞，這表明靶向這一通路可能是逆轉(zhuǎn)該背景下治療耐藥性的有前景的策略。

PRDM1 陽(yáng)性細(xì)胞亞群通過直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)半胱氨酸代謝，對(duì)脂質(zhì)過氧化物的積累起著關(guān)鍵作用

結(jié)論

03

綜上，研究人員提出了逆轉(zhuǎn) nICRT 治療耐藥性的潛在新策略：（1）將鐵死亡誘導(dǎo)劑與 nICRT 聯(lián)合使用，以增強(qiáng) PRDM1+腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。（2）使用 IL1A 或 CD47 的抑制劑或抗體來阻斷 PRDM1+腫瘤細(xì)胞與 Treg 細(xì)胞或 LAMs 之間的相互作用，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515207

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