減肥藥先驅(qū)逝世，他用一條魚(yú)掀起醫(yī)學(xué)革命

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喬爾·哈本納等人開(kāi)創(chuàng)了體重管理的新時(shí)代，為革命性GLP-1類減重降糖療法的研發(fā)鋪平了道路，持續(xù)改善著全球無(wú)數(shù)糖尿病和肥胖患者的生活。

撰文：凌駿

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2025年12月28日，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家喬爾·哈本納（Joel Habener）因心臟病發(fā)作去世，享年88歲。

喬爾·哈本納被譽(yù)為“GLP-1先驅(qū)”，他成功鑒定并表征了胰高血糖素樣肽（GLP-1和GLP-2），重塑了人類對(duì)胰島素分泌、食欲、代謝以及胃腸生理代謝調(diào)控的理解。

目前，全球有超過(guò)5億2型糖尿病患者，約21.1億成年人超重或肥胖，而喬爾·哈本納的研究，為近年來(lái)誕生的GLP-1類減重降糖革命性療法鋪平了道路，正在持續(xù)改善著全球無(wú)數(shù)糖尿病和肥胖患者的生活。

哈佛大學(xué)在訃告中寫(xiě)道：“喬爾·哈本納是一位杰出的醫(yī)生科學(xué)家、導(dǎo)師，也是麻省總醫(yī)院深受愛(ài)戴的成員。他的發(fā)現(xiàn)，徹底改變了內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域，造福了全世界數(shù)百萬(wàn)患者。”

發(fā)現(xiàn)神秘的蛋白

事實(shí)上，當(dāng)喬爾·哈本納（Joel Habener）最初決定啟動(dòng)分子內(nèi)分泌學(xué)研究時(shí)，他從沒(méi)想過(guò)，自己今后的職業(yè)生涯會(huì)取得如此大的成就。

20世紀(jì)70年代，盡管肥胖率的上升趨勢(shì)已初見(jiàn)端倪，但它還遠(yuǎn)未成為一個(gè)受到廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。相比之下，造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的糖尿病，吸引了學(xué)界的更多目光。

喬爾·哈本納也是“糖尿病研究”中的一員。“50年前，我預(yù)感到GLP-1可能會(huì)成為一款‘超級(jí)糖尿病藥物’，但從未設(shè)想過(guò)它會(huì)和肥胖問(wèn)題捆綁在一起。”2024年，他曾在接受《南方周末》采訪時(shí)回憶。

喬爾·哈本納出生于1937年，1965年在加州大學(xué)洛杉磯分校獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，他先后進(jìn)入約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)院、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院擔(dān)任研究員。

1971年，喬爾·哈本納加入了麻省總醫(yī)院，并在隨后創(chuàng)建并領(lǐng)導(dǎo)了分子內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室?！拔也⒉幌胫苯诱疹櫜∪耍窍肴ヌ綄ぜ膊〉脑蚝椭委煼椒ā！眴虪枴す炯{說(shuō)。

但和大多數(shù)研究者不同，喬爾·哈本納沒(méi)有將“降糖”的方向鎖定在胰島素，而是決定嘗試探索胰高血糖素基因。和胰島素相反，胰高血糖素會(huì)升高血糖水平，只要找到了調(diào)控胰高血糖素的方法，就能雙管齊下地治療糖尿病。

同期，全球重組DNA技術(shù)的發(fā)展，正好為喬爾·哈本納的研究提供了前所未有的機(jī)遇。在他的實(shí)驗(yàn)室里，一位科學(xué)家同事的親戚正好在從事水產(chǎn)工作，他們決定利用琵琶魚(yú)來(lái)推進(jìn)這項(xiàng)研究。

那段時(shí)期，他的兩名博士經(jīng)常會(huì)守在碼頭，當(dāng)場(chǎng)用手術(shù)刀解剖剛捕撈上來(lái)的琵琶魚(yú)，取出布羅克曼體放到液氮罐中，再送回實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。

“事實(shí)證明這是個(gè)好主意。”喬爾·哈本納回憶，“琵琶魚(yú)的胰島細(xì)胞不像人類和其他哺乳動(dòng)物一樣，分散在胰腺中，而是集中在布羅克曼體中，大理石一般大?。ū阌谔崛。??！?/p>

隨后，通過(guò)克隆了琵琶魚(yú)的胰高血糖素基因，喬爾·哈本納發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顛覆認(rèn)知的事實(shí)：胰高血糖素并不是直接生產(chǎn)出來(lái)的，而是從一個(gè)更大的“前體蛋白”裂解下來(lái)的。

同時(shí)，一同從這個(gè)“前體蛋白”上裂解出的，還有另一種從未被發(fā)現(xiàn)過(guò)的神秘蛋白。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，類似胰高血糖素，這個(gè)神秘蛋白同樣能調(diào)節(jié)血糖，同時(shí)只在血糖升高時(shí)才發(fā)揮作用，促進(jìn)胰腺釋放胰島素。

而這個(gè)蛋白，正是胰高血糖素樣肽-1——GLP-1。喬爾·哈本納回憶，在發(fā)現(xiàn)GLP-1的那天晚上，他回家后半開(kāi)玩笑地告訴妻子：“我們今天有了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，我要去斯德哥爾摩了（拿諾貝爾獎(jiǎng)）?！?/p>

從降糖到減重

事實(shí)上，在喬爾·哈本納發(fā)現(xiàn)GLP-1時(shí)，學(xué)界已找尋它超過(guò)半個(gè)世紀(jì)之久。

早在1906年，就有研究指出，腸道組織的提取物可以降低血糖。到了20世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖，比靜脈注射相同劑量更能促進(jìn)胰島素分泌，再次證明了腸道中的某些激素，能夠激活胰腺，并促進(jìn)分泌胰島素。

但沒(méi)有人知道關(guān)于這種激素的具體作用機(jī)制，直到喬爾·哈本納首次揭開(kāi)了它神秘的面紗?！拔蚁霊?yīng)該用‘意外發(fā)現(xiàn)’這個(gè)詞來(lái)形容?！彼f(shuō)。一條相貌平平的魚(yú)，加速了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一場(chǎng)革命。

隨后，GLP-1又被證實(shí)，它不僅能促進(jìn)胰島素分泌，還能抑制胰高血糖素的產(chǎn)生，相關(guān)臨床研究也陸續(xù)開(kāi)展。但試驗(yàn)中，患者又出現(xiàn)了令人意想不到的副作用——惡心，食欲減退，對(duì)食物失去興趣。

而這正是肥胖治療方法發(fā)生巨大變革的開(kāi)端。包括喬爾·哈本納在內(nèi)，多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的研究陸續(xù)揭示，GLP-1能夠減緩胃排空，并與大腦中的受體相互作用，從而有助于抑制食欲，甚至可能解決物質(zhì)成癮問(wèn)題。

“當(dāng)時(shí)的副作用，如今已經(jīng)開(kāi)始顯現(xiàn)出奇效?！眴虪枴す炯{在2024年接受采訪時(shí)感嘆。

在全球多個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的不懈努力下，自2010年開(kāi)始，以GLP-1受體激動(dòng)劑為核心的新一代降糖減重療法接連問(wèn)世，自此開(kāi)啟了內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域治療的全新革命。

GLP-1類減重藥的出現(xiàn)，極大降低了由超重或肥胖，導(dǎo)致的心血管死亡、心臟病發(fā)作或中風(fēng)等風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，它還改變了人們對(duì)肥胖污名化式的理解，肥胖不再被認(rèn)為是一種單純的“懶病”，其本質(zhì)是由遺傳、代謝、環(huán)境、心理等多重因素互相影響的結(jié)果。

2020年，喬爾·哈本納當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。2024年，喬爾·哈本納和另外兩位GLP-1先驅(qū)科學(xué)家一同榮獲了拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。2025年，喬爾·哈本納又榮獲了生命科學(xué)突破獎(jiǎng)。

拉斯克獎(jiǎng)委員會(huì)在頒獎(jiǎng)詞中寫(xiě)道：“肥胖通常被認(rèn)為是意志力薄弱的表現(xiàn)，但對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，節(jié)食和運(yùn)動(dòng)并不能解決問(wèn)題。喬爾·哈本納等人開(kāi)創(chuàng)了體重管理的新時(shí)代，他們研發(fā)的基于GLP-1的藥物有望顯著改善人們的健康狀況。”

喬爾·哈本納總是用“偶然”來(lái)評(píng)價(jià)自己一生的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)。

他說(shuō)，自己是偶然被分配到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，從事DNA研究；偶然加入了霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所，啟動(dòng)了2型糖尿病研究；后來(lái)又偶然決定用琵琶魚(yú)做實(shí)驗(yàn)，促成了GLP-1的發(fā)現(xiàn)；就連GLP-1能同時(shí)用于減重，都是一個(gè)偶然的收獲。

但在同事們看來(lái)，喬爾·哈本納那些看似偶然的成就，實(shí)則源于他對(duì)學(xué)術(shù)研究的巨大熱情和非凡的創(chuàng)造力，“和他一起在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)會(huì)，簡(jiǎn)直就像是靈感的迸發(fā)。那些奇妙的想法就如同流星一般，從他腦子里噴涌而出。”

本文來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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