《自然-醫(yī)學(xué)》：突破胰腺癌治療瓶頸，細(xì)胞療法展現(xiàn)治療潛力

胰腺癌長期被認(rèn)為是一種缺乏T細(xì)胞浸潤的“冷腫瘤”，患者的免疫系統(tǒng)通常難以對腫瘤產(chǎn)生抵抗作用，主要?dú)w因于腫瘤細(xì)胞固有的耐藥特性及其復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。若要重建患者的免疫系統(tǒng)，使其具備清除腫瘤的能力，可能需要依賴有效的干預(yù)措施。

來自美國休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院、德克薩斯州兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)了自體、非基因工程改造的多抗原靶向T細(xì)胞療法，能夠同時(shí)靶向五種腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）：PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1。這些抗原的選擇基于其腫瘤特異性、致癌性、免疫原性及表達(dá)水平，旨在通過多靶點(diǎn)策略克服腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸問題。

近日，他們研究的1/2期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

截圖來源：

Nature Medicine

TACTOPS試驗(yàn)是一項(xiàng)非隨機(jī)、三臂的1/2期臨床研究，共有37例胰腺導(dǎo)管腺癌患者接受了多抗原T細(xì)胞（mTAA）輸注，每位患者最多輸注6次mTAA T細(xì)胞，其中：

• A組（n=13）：接受FOLFIRINOX方案或吉西他濱/白蛋白紫杉醇治療、III期或IV期胰腺導(dǎo)管腺癌的患者，在化療“休息期”輸注mTAA T細(xì)胞；

• B組（n=12）：化療后疾病進(jìn)展的III期或IV期胰腺導(dǎo)管腺癌患者，接受mTAA T細(xì)胞單藥治療；

• C組（n=12）：所有患者均存在潛在可切除病灶，在新輔助治療和手術(shù)前1~4周期間首次輸注mTAA T細(xì)胞，術(shù)后至少8周開始輸注mTAA T細(xì)胞，目的是在切除原發(fā)腫瘤后，清除可能存在的微小殘留病灶。

研究主要終點(diǎn)是完成6次輸注的可行性和安全性。結(jié)果顯示，37例患者具有可用于制備并輸注的中位細(xì)胞劑量數(shù)為12劑，僅有3例患者細(xì)胞劑量數(shù)少于6劑，這意味著即使是已經(jīng)接受過治療或正在接受化療的患者，也仍具有制備6劑可輸注細(xì)胞的可能性。

此外，根據(jù)研究設(shè)定，任一一組的前6例患者中，如果有2例及以上患者無法完成治療，則認(rèn)為該治療方案不具備可行性。從研究結(jié)果來看，三組均未達(dá)到研究設(shè)定的可行性標(biāo)準(zhǔn)，但導(dǎo)致mTAA T細(xì)胞輸注終止的主要原因是疾病進(jìn)展、手術(shù)并發(fā)癥和非癌癥死亡，并非輸注細(xì)胞劑量不足、患者無法輸注或因細(xì)胞毒性導(dǎo)致無法輸注。

安全性方面，37例患者共接受140次輸注，研究人員未記錄到自身免疫、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性相關(guān)事件。共有24例患者出現(xiàn)了可能與輸注mTAA T細(xì)胞相關(guān)的不良事件，僅有1例患者在第5次輸注后3天發(fā)生3級脂肪酶升高（被歸為治療相關(guān)嚴(yán)重事件），患者入院治療后24小時(shí)出院，之后未出現(xiàn)其他癥狀，并繼續(xù)接受了第6次輸注，且未再發(fā)生不良事件。

次要終點(diǎn)包括無事件生存期（EFS）和總生存期（OS），其中：

• A組：中位EFS為6.4個(gè)月、中位OS為14.1個(gè)月。1例完全緩解、2例部分緩解、8例疾病穩(wěn)定和2例疾病進(jìn)展，整體緩解率為23.1%、DCR為84.6%。

• B組：中位EFS和中位OS分別為2.2個(gè)月和4.4個(gè)月，DCR為25%。

• C組：9名患者按計(jì)劃接受手術(shù)切除，3例在手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)存在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病，9例患者中，有2例患者經(jīng)66個(gè)月隨訪后仍無病生存。所有患者的中位EFS和中位OS分別為7.5個(gè)月和12.6個(gè)月，而接受手術(shù)切除的9例患者中位EFS和中位OS則分別為11.5個(gè)月和25.3個(gè)月。

從這項(xiàng)評估胰腺導(dǎo)管腺癌不同分期和治療線數(shù)患者輸注mTAA T細(xì)胞的研究結(jié)果來看，即使已接受了多線治療，制備足夠數(shù)量的T細(xì)胞以完成6次輸注是具可行性的，且無論是mTAA T細(xì)胞單藥輸注，還是聯(lián)合化療，患者均具有較好的耐受性。文章表示，從免疫學(xué)視角看，本次研究證實(shí)了針對靶向腫瘤相關(guān)抗原及非靶向抗原（表位擴(kuò)散）的特異性T細(xì)胞具有持續(xù)存在、擴(kuò)增并可被穩(wěn)定檢測的特征。更重要的是，T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度、廣度和功能與臨床結(jié)局或具有相關(guān)性。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1]Musher, B.L., Vasileiou, S., Smaglo, B.G. et al. Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04043-5

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