STTT | 研究團隊首次系統揭示Dysadherin/YAP軸在肝癌干細胞可塑性及免疫逃逸中的關鍵作用

12月29日，研究團隊在國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表一項重要研究：首次系統揭示了Dysadherin/YAP軸在肝癌干細胞可塑性及免疫逃逸中的關鍵作用，為克服晚期肝癌治療耐藥性提供了新策略。該研究通過整合單細胞轉錄組分析、體外實驗及人源化免疫小鼠模型，證實靶向Dysadherin（抗黏附素，一種與腫瘤相關的細胞膜糖蛋白，可促進腫瘤轉移的發生）可有效抑制腫瘤生長并恢復抗腫瘤免疫應答。

研究背景：Dysadherin肝癌惡性進展的加速器

Dysadherin 促進肝細胞癌（HCC）中的癌癥干細胞樣特征和腫瘤進展

研究團隊發現，Dysadherin（由FXYD5基因編碼）在肝癌組織中顯著高表達，且與腫瘤分級升高、患者預后不良密切相關。單細胞測序數據顯示，Dysadherin高表達的腫瘤細胞富集于癌癥干細胞（CSC）相關基因簽名（如CD133、CD44），并表現出更強的自我更新和轉移能力。在動物模型中，敲除Dysadherin可顯著減少腫瘤數量和體積，證實其直接驅動肝癌惡性進展

機制解析：Dysadherin通過FAK/YAP/TEAD2軸激活干細胞程序

Dysadherin 作為 YAP 信號的上游調控因子，促進肝細胞癌的惡性進展

研究進一步揭示，Dysadherin通過整合素-FAK信號通路抑制Hippo通路核心激酶LATS1/2的磷酸化，導致YAP蛋白去磷酸化并核轉位。核內YAP與轉錄因子TEAD2結合，直接激活OCT4、KLF4等 pluripotency 基因的表達，從而維持肝癌干細胞特性。值得注意的是，TEAD2被證實可直接結合OCT4和PD-L1的啟動子區域，同時調控干細胞特性和免疫檢查點分子。

在肝細胞癌中，Dysadherin 通過激活 YAP 來促進癌癥干細胞（CSC）特征

雙重作用：協同驅動化療耐藥與免疫抑制

Dysadherin–FAK–YAP 軸在肝細胞癌中驅動 TEAD2 依賴性多能性基因的轉錄

Dysadherin/YAP軸的激活不僅促進肝癌細胞對索拉非尼等靶向藥物的耐藥性，還通過上調PD-L1表達誘導T細胞功能衰竭。在人源化小鼠模型中，Dysadherin敲除顯著增加腫瘤內CD8? T細胞浸潤，并降低PD-1?TIM-3?耗竭T細胞比例，逆轉免疫抑制微環境。空間轉錄組分析顯示，Dysadherin高表達區域與SPP1?腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和癌相關成纖維細胞（CAFs）的免疫抑制生態位高度重疊。

Dysadherin–YAP 軸調節肝細胞癌的耐藥性和 PD-L1 介導的免疫逃逸

治療潛力：靶向肽段抑制Dysadherin/YAP軸

Dysadherin–YAP 軸在體內驅動肝細胞癌進展并促進免疫逃逸

團隊設計了一種靶向Dysadherin的多肽抑制劑，可競爭性阻斷Dysadherin與整合素的相互作用。在動物模型中，該肽段治療顯著抑制YAP活性和PD-L1表達，減少腫瘤肝轉移，且未觀察到系統性毒性。這一策略為聯合免疫檢查點抑制劑或TKI藥物提供了新思路，尤其適用于Dysadherin高表達的難治性肝癌患者。

研究意義與未來展望

本研究首次將細胞黏附信號（Dysadherin）與轉錄調控（YAP-TEAD2）和免疫逃避（PD-L1）聯系起來，闡明了肝癌異質性和治療抵抗的共性機制。未來需進一步驗證Dysadherin作為生物標志物在患者分層中的價值，并探索其抑制劑與現有療法的協同作用。

Dysadherin/YAP軸的發現不僅深化了對肝癌干細胞和免疫微環境的理解，也為突破晚期肝癌治療瓶頸提供了精準靶點。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02520-4

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06