多中心隊列研究：HRR基因檢測變量與診斷路徑對前列腺癌患者疾病結局的影響

引 言

隨著分子生物學技術的進步，臨床對前列腺癌發生發展機制的認知日益深入。在多種DNA損傷類型中，DNA雙鏈斷裂是嚴重的DNA損傷，其修復主要依賴于同源重組修復（HRR）。需要多種關鍵蛋白（BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1等）的精準調控1。

當出現同源重組缺陷（HRD）時，細胞通過非同源末端連接（nNHEJ）的方式直接連接DNA雙鏈斷裂的末端來介導修復過程，這種修復方式可能引起斷裂位點或周圍DNA序列的缺失或突變，造成基因組不穩定。值得注意的是，25%-30%的前列腺癌患者就存在HRR基因突變。存在此類基因突變的患者病情進展快，預后差1。

基于此背景，一項名為“Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study”的研究在2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布，為HRR基因檢測在前列腺癌的重要性提供了新的循證證據2。

研究背景

對于HRR致病性變異的前列腺癌患者，HRR基因檢測變量與多種潛在疾病結局密切相關，但目前缺少真實世界研究以指導臨床治療決策。

研究方法

這是一項多中心隊列研究，納入了2020年1月至2025年1月期間連續接受胚系檢測、腫瘤組織和/或ctDNA HRR檢測的前列腺癌患者。基于突變基因、胚系（g）/體系（s）致病性變異、變異的類型、變異的位點以及ctDNA對體系致病性變異的檢測情況，研究評估了在激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）兩種狀態下所對應的HRR檢測路徑與患者的治療結局。

研究結果

在接受檢測的1400例前列腺癌患者中，17.7%攜帶g/s HRR突變（圖1）。具體而言，13.8%的患者攜帶BRCA1/2突變，其中，胚系BRCA1/2突變占比4.3%，體系BRCA1/2占比9.5%（圖1）。

圖1 HRR突變情況

就檢測樣本而言，89.7%的患者通過腫瘤組織檢測獲得明確的結果。此外，還有341例（24.3%）患者接受了ctDNA檢測。腫瘤組織與ctDNA檢測結果一致性為83.9%（圖2）。值得注意的是，有5.9%的患者在腫瘤組織檢測陰性的情況下仍呈現ctDNA檢測呈陽性。

圖2 腫瘤組織與ctDNA檢測結果一致性

而在新治療方案開始后的1個月內、1-3個月和超過3個月的時間段中，前列腺癌患者ctDNA陽性率分別為47.4%、31.6%和10.5%（圖3）。

圖3 前列腺癌患者接受新方案治療后的ctDNA陽性率

在一線接受雄激素受體通路抑制劑（ARPI）/紫杉烷類藥物治療的684例mCRPC患者中，與BRCA野生型患者相比，BRCA1/2突變患者中位至治療中止時間（TTD）顯著縮短[7 （4.0-9.9） vs. 14 （11.2-16.7）個月，P=0.02，圖4]。此外，體系BRCA1/2突變與胚系BRCA1/2突變患者TTD（P=0.5）和總生存期（OS）無顯著差異（51 vs. 49個月，P=0.6）。

圖4 mCRPC患者接受ARPI/紫杉烷類藥物一線治療至治療中止時間

在比較BRCA突變患者ARPI和紫杉烷類藥物的治療順序時，對于BRCA2突變的患者而言，其接受ARPI的TTD顯著優于紫杉烷類藥物[13 （5.9-20.5） vs. 5 （4.3-5.6）個月，P<0.001,圖5]。在非BRCA的HRR突變患者中也觀察到類似的結果[33 （13.8-52.1） vs. 6（3.6-8.4）個月，p<0.001]。但對于BRCA1突變患者而言，其接受ARPI的TTD與紫杉烷類藥物無明顯差異[9個月對比5個月，P=0.1]，OS亦是如此（49 vs. 39個月，P=0.7）。

圖5 BRCA2突變患者接受ARPI/紫杉烷類藥物一線治療至治療中止時間

此外，研究還發現，ctDNA檢測出的致病性變異是OS的不良預后關鍵因素（58 vs. 34個月，P=0.001）。

研究結論

本項研究是目前規模更廣泛的隊列研究，它系統揭示了多種HRR檢測變量在從mHSPC到mCRPC全病程中對疾病結局的影響，其中有部分發現與既往臨床研究結論存在差異。這些結果為未來前列腺癌診療的臨床實踐提供了重要參考依據。

參考文獻：

[1]中華醫學會病理學分會,中華醫學會泌尿外科學分會,國家病理質控中心.前列腺癌同源重組修復基因檢測及變異解讀專家共識[J].中華病理學雜志,2022,51(10):941-949.

[2]Lorena Incorvaia, Mattia Puglisi, Marco Maruzzo, Giulia Mammone, et al. Homologous recombination repair genetic testing variables and diagnostic paths impacting disease outcomes of hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer patients: A multicenter cohort study. 2025 ESMO. .

審批編號：CN-173764

有效期至：2026/3/15

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