抗癌新研究又來(lái)了

最近一個(gè)大家有些人很愿意考的高等學(xué)府（清華）有一項(xiàng)研究，關(guān)于在抗癌治療過(guò)程當(dāng)中，如果耗盡了很重要的某一種T細(xì)胞，它們就會(huì)停止增殖。然后就被腫瘤打敗了。那么在治療腫瘤的領(lǐng)域，大家知道這是一個(gè)比較難解決的事情。目前該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Cell的子刊的Development Cell的一項(xiàng)研究，看來(lái)是為困擾已久的癌癥免疫治療帶來(lái)了新的突破。他們團(tuán)隊(duì)的研究表明，維生素B6通過(guò)其活性的形式磷酸吡哆醛（PLP）直接抑制p70S6K激酶，可以阻止阻止它對(duì)BACH2轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，從而維持CD8? T細(xì)胞的干細(xì)胞樣狀態(tài)、通俗的說(shuō)就是可以理解為它永遠(yuǎn)年輕有活力，延緩這種細(xì)胞耗竭，并且顯著增強(qiáng)它的抗腫瘤的戰(zhàn)斗，研究聲稱(chēng)，同時(shí)還能提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1療法）的療效。聽(tīng)起來(lái)實(shí)在是非常非常好，一片光明。

有很多朋友并不是做這個(gè)行業(yè)的，就不放那些大家一般人看不懂的研究論文的分子細(xì)胞學(xué)和其他的實(shí)驗(yàn)過(guò)程的圖了。以下筆者將力求用盡量通俗的語(yǔ)言，把這項(xiàng)研究的成果給大家梳理一下。這個(gè)研究的信息聽(tīng)起來(lái)本身是讓人很興奮的，很值得期待的。該研究的核心發(fā)現(xiàn)是認(rèn)為膳食補(bǔ)充維生素B6（特別是其體內(nèi)活性形式 PLP），可以通過(guò)一種全新的分子機(jī)制，延緩對(duì)抗癌至關(guān)重要的 CD8? T 細(xì)胞 的“耗竭”，從而維持其長(zhǎng)期戰(zhàn)斗力。更重要的是，它與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）聯(lián)用時(shí)，能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的抗癌效果。

但是！先不要馬上就開(kāi)始吃各種維生素B6的補(bǔ)劑。

先從原理上說(shuō)一下這個(gè)問(wèn)題。T細(xì)胞耗竭就是在慢性感染或者癌癥治療當(dāng)中，持續(xù)存在的抗原會(huì)迫使CD8? T細(xì)胞進(jìn)入一種功能進(jìn)行性喪失的狀態(tài)，即 “耗竭” 的狀態(tài)。

這些耗竭的細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)以下幾個(gè)大問(wèn)題。比如說(shuō)它們會(huì)喪失殺傷力。產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF）和殺傷顆粒的能力下降。

然后它們會(huì)無(wú)法有效擴(kuò)增，就是停止增殖。還有高表達(dá)抑制性的受體。例如PD-1，使腫瘤細(xì)胞能輕易“關(guān)掉”它們。所以說(shuō)耗竭了之后是很可怕的。那么在它們的群體內(nèi)部，也并不是就徹底沒(méi)希望了。這里面還有小小的一群有戰(zhàn)斗力的火種，叫做“干細(xì)胞樣耗竭T細(xì)胞” 。它們是 “精銳預(yù)備隊(duì)” ，具有自我更新和分化為更多效應(yīng)T細(xì)胞的能力，是維持長(zhǎng)期免疫應(yīng)答和免疫治療（尤其是PD-1療法）起效的關(guān)鍵細(xì)胞來(lái)源?，F(xiàn)在大家就都知道了，如何維持和擴(kuò)大這支“預(yù)備隊(duì)”，是提升免疫療效的核心挑戰(zhàn)。所以該研究發(fā)現(xiàn)維生素B6的活性形式 磷酸吡哆醛，正是維持這支“精銳預(yù)備隊(duì)”的關(guān)鍵外部信號(hào)。

它的作用機(jī)制是一個(gè)信號(hào)抑制鏈。首先是直接分子作用。PLP在細(xì)胞內(nèi)直接結(jié)合并抑制一種名為 p70S6K 的激酶。p70S6K是 mTORC1 通路下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子，通常響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)和分化。然后還有關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。p70S6K的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子 BACH2。BACH2是維持T淋巴細(xì)胞干性、抑制其過(guò)早分化的“守護(hù)神”。當(dāng)p70S6K活躍時(shí)，它會(huì)磷酸化BACH2。磷酸化的后果就是BACH2變得不穩(wěn)定，其蛋白水平下降，功能受損。失去BACH2的“守護(hù)”，CD8? T細(xì)胞就會(huì)過(guò)早地、不可逆地向終末耗竭狀態(tài)分化，喪失自我更新能力。這個(gè)環(huán)節(jié)大家看不懂的話(huà)沒(méi)有關(guān)系，不需要記，知道有這件事兒就行了。

下面是關(guān)鍵的這一步，PLP的干預(yù)。當(dāng)PLP水平充足時(shí)，它抑制了p70S6K，從而阻止了對(duì)BACH2的磷酸化。BACH2得以穩(wěn)定存在并發(fā)揮功能，確保更多的CD8? T細(xì)胞維持在具有多能性的“干細(xì)胞樣”狀態(tài)。

所以這個(gè)機(jī)制鏈的總結(jié)就是以下這樣。

高水平PLP → 抑制 p70S6K 激酶活性 → 減少 BACH2 轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化與降解 → BACH2蛋白穩(wěn)定 → 促進(jìn)CD8? T細(xì)胞向干細(xì)胞樣狀態(tài)分化/維持 → 延緩終末耗竭，增強(qiáng)抗腫瘤持久力。

目前研究的數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)了多個(gè)層面實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了上述的機(jī)制。

當(dāng)然在論文這個(gè)階段目前用的是動(dòng)物模型療效。在黑色素瘤小鼠模型中，補(bǔ)充維生素B6或PLP能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期。這種作用 依賴(lài)于CD8? T細(xì)胞（當(dāng)清除CD8? T細(xì)胞后，保護(hù)作用消失）。無(wú)論是在腫瘤形成前（預(yù)防階段）還是形成后（治療階段）補(bǔ)充，均顯示出效果。

該研究對(duì)T細(xì)胞表型的深度分析也有說(shuō)明。

腫瘤組織中CD8? T細(xì)胞的總體浸潤(rùn)數(shù)量顯著增加。它們的增殖能力更強(qiáng)，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子（如IFN-γ）的水平更高。對(duì)于關(guān)鍵亞群的變化也有直接體現(xiàn)。表達(dá) TCF-1（干細(xì)胞樣耗竭T細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志）的細(xì)胞比例大幅上升，而表達(dá)高水平耗竭標(biāo)志物（如PD-1, TIM-3）的終末耗竭細(xì)胞比例下降。這正是機(jī)制預(yù)期的直接表現(xiàn)。

關(guān)于協(xié)同治療也有增效的證明。實(shí)驗(yàn)中表明，單獨(dú)使用抗PD-1抗體或單獨(dú)補(bǔ)充PLP均能抑制腫瘤。如果把這兩個(gè)方式聯(lián)用的時(shí)候，就會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。將 “PLP補(bǔ)充”與“抗PD-1治療”聯(lián)用時(shí)，產(chǎn)生了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，腫瘤抑制效果遠(yuǎn)優(yōu)于任何單一療法，實(shí)現(xiàn)了“1+1>2”。這是因?yàn)镻LP增加了可被PD-1抗體“解救”的干細(xì)胞樣T細(xì)胞池。

這項(xiàng)研究目前確實(shí)是在在動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)階段，但是有很值得期待的重大意義，因?yàn)樗鼘?shí)現(xiàn)了一個(gè)理論突破?；旧鲜鞘状螌⒁环N基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)素的代謝物（PLP）與T細(xì)胞命運(yùn)決定的精確分子開(kāi)關(guān)（p70S6K-BACH2軸）直接聯(lián)系起來(lái)，為“營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué)”提供了范式級(jí)案例。研究提出了一種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)低風(fēng)險(xiǎn)的輔助治療策略，所以是有臨床轉(zhuǎn)化的潛力的。

如果是通過(guò)膳食調(diào)整或安全劑量的補(bǔ)充劑優(yōu)化維生素B6水平就有希望的話(huà)，有望成為提高癌癥患者（尤其是接受免疫治療者）療效的普適性方法。另外也可以解釋一些個(gè)體差異的現(xiàn)象，因?yàn)榫涂梢詾椴煌幕颊邔?duì)免疫治療反應(yīng)不一提供了一個(gè)新的解釋的理由?；颊叩臓I(yíng)養(yǎng)狀況和維生素B6代謝水平，也就是基因上面的該維生素的代謝位點(diǎn)，很可能是潛在的影響因素。這個(gè)的確算是為腫瘤的治療開(kāi)辟了一個(gè)新的方向，也提示人類(lèi)可以認(rèn)識(shí)到除了維生素B6，其他營(yíng)養(yǎng)素或者是代謝物和微量元素等等，也可能通過(guò)類(lèi)似或不同的通路調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能?？傊_實(shí)值得深入研究。

但是丑話(huà)還是說(shuō)在前頭！現(xiàn)階段的性質(zhì)是高質(zhì)量的臨床前基礎(chǔ)研究，也就是說(shuō)目前是臨床之前的研究，結(jié)論來(lái)自于小鼠的腫瘤模型。這個(gè)機(jī)制在人類(lèi)的細(xì)胞當(dāng)中也得到了部分的驗(yàn)證，但是！在癌癥患者當(dāng)中的安全性和有效性必須通過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)確認(rèn)。

還是那句話(huà)，千萬(wàn)不要自己提煉出來(lái)一個(gè)意思，千萬(wàn)不要就是把這個(gè)研究理解成為大量服用維生素B6就能治某些癌了。

還是那句話(huà)，不管是增加還是減少，某些治療手段一定要遵醫(yī)囑。這個(gè)研究是指明了一個(gè)可能的方向，但是不要像很多媒體直接寫(xiě)出來(lái)的那么樂(lè)觀，馬上就開(kāi)始吃維生素了。那么我們舉例說(shuō)明，維生素B6的可耐受最高攝入量（UL）為成人每日100毫克。長(zhǎng)期超量補(bǔ)充（尤其＞250毫克/天）可能引起周?chē)窠?jīng)病變（如手腳麻木、刺痛）。一般建議，通過(guò)均衡飲食獲取最為安全。鼓勵(lì)從天然食物當(dāng)中攝取維生素的主要來(lái)源。某些肝臟、土豆、香蕉、核桃以及其他一些谷物和雞胸肉都是含有維生素B6的。沒(méi)有必要吃那些地球另外一端買(mǎi)來(lái)的補(bǔ)劑和外國(guó)食品。對(duì)于癌癥患者和家屬朋友，首要的建議是與您的主治醫(yī)師以及營(yíng)養(yǎng)師討論這項(xiàng)研究，如果真的可以這么做的話(huà)，專(zhuān)業(yè)人士會(huì)提出合理建議的。所以先不要自己直接去買(mǎi)維生素B6。

那么這項(xiàng)研究總之還是很值得期待的，這確實(shí)是連接日常營(yíng)養(yǎng)和尖端癌癥免疫治療之間的一項(xiàng)未知的通道。也深化了大家對(duì)免疫代謝的理解，并指出了未來(lái)可能是通過(guò)精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)來(lái)優(yōu)化精準(zhǔn)免疫治療的新時(shí)代。