2025 ESMO I-O丨盧鈾教授深度解讀LEAD研究：LDRT聯(lián)合免疫化療破解ES-SCLC生存困局，中位OS達23.6個月

前 言

廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）進展迅速、復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后長期不佳。近年來，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案1，但患者生存仍有較大提升空間。放療因其潛在的免疫協(xié)同作用，與免疫治療的聯(lián)合成為重要的探索方向。在此背景下，由四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授牽頭的LEAD研究2，系統(tǒng)評估了低劑量放療（LDRT）聯(lián)合度伐利尤單抗與化療在ES-SCLC患者中的一線治療潛力，該研究成功入選2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會腫瘤免疫治療大會（ESMO I-O 2025）壁報展示，為免疫聯(lián)合化療和低劑量放療策略在ES-SCLC中的進一步拓展提供了新的證據(jù)參考。在此，醫(yī)脈通特邀盧鈾教授對這項研究進行深度解讀，分享其研究洞見與臨床展望。

在標(biāo)準(zhǔn)治療之上

LEAD研究探索LDRT+免疫化療的協(xié)同潛力

IMpower133、CASPIAN等研究已確立了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合依托泊苷+鉑類（EP）方案在ES-SCLC中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位，但其臨床療效仍待進一步提高。既往研究提示，LDRT能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，并可能激發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)3-4；臨床前證據(jù)也提示其與免疫治療具有協(xié)同潛力5。LEAD研究旨在探索在度伐利尤單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，早期同步聯(lián)合LDRT，以期為ES-SCLC患者帶來進一步的生存突破。

本次入選ESMO I-O壁報展示的LEAD研究2是一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期臨床研究，采用度伐利尤單抗（D）+EP方案，并于第一周期同步對肺部原發(fā)灶進行LDRT（15 Gy/5次）作為ES-SCLC一線治療。研究允許對肺外病灶進行LDRT，并可根據(jù)研究者的判斷進行預(yù)防性全腦放療（PCI）。研究主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）和安全性。

圖1 研究設(shè)計

數(shù)據(jù)亮眼，耐受良好

LEAD研究交出“生存+安全”雙優(yōu)答卷

2022年3月至2023年2月，LEAD研究2共入組30例符合條件的ES-SCLC患者。患者中位年齡為58歲，絕大多數(shù)為男性（29/30），當(dāng)前或既往吸煙者占93%。基線時，3例（10%）患者伴腦轉(zhuǎn)移，6例（20%）伴肝轉(zhuǎn)移。17例（56.7%）患者接受了PCI。

圖2 患者基線特征

截至數(shù)據(jù)截止日期（2025年5月27日），仍有4例（13%）患者在接受研究治療，24例（80%）患者出現(xiàn)疾病進展或死亡。中位PFS隨訪時間為29.5個月（80%CI, 26.8–34.2），中位PFS為8.3個月（80% CI 4.8–12.3），1年和2年P(guān)FS率分別為40.0%和23.3%。在22例出現(xiàn)疾病進展的患者中，16例（72.7%）出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，18例（81.8%）接受至少一種后續(xù)抗腫瘤治療，11例（50%）在進展后接受了再次放療。

圖3 PFS結(jié)果

中位OS隨訪時間為33.7個月（80%CI, 29.3-37.4），18例（60%）患者發(fā)生OS事件。中位OS達到23.6個月（80% CI, 14.1-37.6），1年和2年OS率分別為66.7%和50.0%。

圖4 OS結(jié)果

安全性方面，24例（80%）患者出現(xiàn)≥3級的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為白細胞計數(shù)減少（96.7%）、中性粒細胞計數(shù)減少（90.0%）、貧血（83.3%）、血小板計數(shù)減少（76.7%）和惡心（56.7%）。未報告放射性肺炎事件。

本研究結(jié)果顯示，在ES-SCLC一線治療中，D+EP方案并同步進行LDRT顯示出具有前景的生存獲益，且耐受性可接受。

專家點評

盧鈾 教授

盡管免疫聯(lián)合化療已成為ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但患者的中位OS仍徘徊在12-13個月左右6-7，長期生存率有待進一步提升。LEAD研究探索在標(biāo)準(zhǔn)免疫+化療方案基礎(chǔ)上，在治療早期同步對原發(fā)灶行LDRT，取得了中位OS 23.6個月的結(jié)果，提示LDRT的加入可能帶來更大的生存獲益。

從機制層面思考，放療除了直接的局部腫瘤殺傷作用外，還能通過誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡、釋放腫瘤相關(guān)抗原，被樹突狀細胞捕獲并呈遞，從而激活抗原特異性CD8+ T細胞，引發(fā)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答，即“遠隔效應(yīng)”4。LDRT在保留這種免疫激活潛力的同時，可能減少傳統(tǒng)高劑量放療帶來的淋巴細胞耗竭與正常組織損傷，尤其在與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合時，有助于降低如放射性肺炎等疊加毒性風(fēng)險3。臨床前研究進一步揭示，LDRT可通過激活cGAS/STING信號通路，促進I型干擾素產(chǎn)生，進而增強樹突狀細胞（尤其是cDC1亞群）的遷移與抗原交叉呈遞能力，并促進T細胞向腫瘤部位的浸潤與功能維持，形成“放療–免疫”正向循環(huán)5。因此，LDRT與免疫化療的聯(lián)合在理論上具備多層次的協(xié)同基礎(chǔ)，并在LEAD研究中初步體現(xiàn)出生存獲益2。

從臨床實踐角度，本研究結(jié)果具有多重啟示：

1.局部治療的系統(tǒng)性價值：在全身治療有效的背景下，對原發(fā)灶進行積極的局部干預(yù)（如LDRT），可能通過上述免疫機制增強全身療效，延緩耐藥，從而轉(zhuǎn)化為OS獲益。這符合當(dāng)前“局部-系統(tǒng)”協(xié)同治療的腫瘤治療理念。

2.治療時機與患者選擇：研究在免疫化療的第一周期即同步進行LDRT，強調(diào)了早期介入、同步協(xié)同的策略。對于基線存在腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者，本研究也進行了探索性納入，雖樣本量小，但為未來篩選潛在優(yōu)勢人群提供了線索。

3.后續(xù)治療模式：研究中50%進展患者接受了后續(xù)放療，反映出在免疫治療時代，放療作為重要的挽救治療手段，其應(yīng)用場景依然廣泛。這也提示，一線聯(lián)合放療后，后續(xù)治療策略的選擇與管理需要多學(xué)科團隊的密切配合。

LEAD研究作為單臂II期研究，其結(jié)果需要大規(guī)模III期隨機對照試驗的驗證。未來的研究應(yīng)致力于優(yōu)化LDRT的應(yīng)用參數(shù)，包括劑量、分次、照射范圍（如是否涵蓋選擇性轉(zhuǎn)移灶以實現(xiàn)更廣泛的抗原釋放），以及其與免疫治療的時序安排（同步或序貫）。更為關(guān)鍵的是，研究重點需轉(zhuǎn)向如何維持與強化由LDRT所啟動的癌癥免疫循環(huán)。臨床前證據(jù)表明，LDRT通過激活cGAS/STING通路促進抗原呈遞，但該效應(yīng)常為短暫性。因此，聯(lián)合使用DNA損傷反應(yīng)抑制劑（如PARP、ATR或CHK1抑制劑）或STING激動劑8,9，有望協(xié)同增強免疫原性細胞死亡并延長抗腫瘤免疫應(yīng)答，構(gòu)成極具潛力的聯(lián)合策略。針對SCLC普遍存在的MHC I類低表達與“冷”腫瘤表型，探索將LDRT與表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（如EZH2或LSD1抑制劑）聯(lián)用，可能從表觀遺傳層面重塑腫瘤免疫原性，促進T細胞浸潤。此外，尋找可預(yù)測療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要，未來的轉(zhuǎn)化研究應(yīng)系統(tǒng)分析腫瘤組織及外周血樣本，探索諸如放療后免疫微環(huán)境動態(tài)變化、抗原呈遞相關(guān)基因表達譜、循環(huán)腫瘤DNA等標(biāo)志物，以實現(xiàn)患者精準(zhǔn)分層。最后，隨著細胞治療技術(shù)的發(fā)展，探索LDRT與過繼性細胞免疫治療的聯(lián)合策略，亦可能為克服免疫耐藥、實現(xiàn)長期疾病控制開辟新途徑9,10。

總體而言，LEAD研究為ES-SCLC的一線治療提供了頗具前景的新策略。它將LDRT這一相對低毒、易行的局部手段，與前沿的免疫系統(tǒng)治療有機結(jié)合，在保證安全性的同時，展現(xiàn)了顯著的生存改善潛力。這為突破當(dāng)前ES-SCLC的治療瓶頸提供了重要的證據(jù)參考，值得在未來更大規(guī)模的臨床研究中深入探索，以期最終為患者帶來更優(yōu)的生存結(jié)局。

專家簡介

盧鈾 教授

四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤病房

LEAD研究PI

參考文獻：

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10. Kang K, et al. Cell Rep Med. 2025;6(9):102315.

撰寫：Apotheosys

審校：Apotheosys

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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