禮來(lái)釋出兩項(xiàng)III期數(shù)據(jù)，百濟(jì)承壓“亮劍”

布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）的競(jìng)爭(zhēng)依舊如火如荼。繼澤布替尼超越AZ的阿可替尼，單季度大賣10億美元之后，禮來(lái)的新一代可逆非共價(jià)抑制劑Pirtobrutinib（匹妥布替尼）也來(lái)勢(shì)洶洶，在多種血液瘤的耐藥患者中持續(xù)破局。

12月6日-9日的2025美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，禮來(lái)將公開(kāi)兩項(xiàng)III期臨床數(shù)據(jù)，包括頭對(duì)頭比較Pirtobrutinib與Ibrutinib（伊布替尼）的BRUIN CLL-314研究頭對(duì)頭比較Pirtobrutinib與傳統(tǒng)化療方案的BRUIN CLL-313研究結(jié)果，后者更入選ASH年會(huì)最新突破性研究摘要（Late-Breaking Abstracts，LBA）之一。

面對(duì)勢(shì)如破竹的Pirtobrutinib，百濟(jì)神州的澤布替尼率先承壓。

當(dāng)然，“一哥”不會(huì)坐以待斃，早已順勢(shì)打出了一套“組合拳”：在年初的產(chǎn)品研究計(jì)劃中，百濟(jì)便宣布其口服BTK降解劑BGB-16673將展開(kāi)頭對(duì)頭Pirtobrutinib的III期研究；近日，索托克拉針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的上市申請(qǐng)獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，同樣瞄準(zhǔn)BTK抑制劑耐藥患者。

01

III期數(shù)據(jù)炸裂

Pirtobrutinib是全球首款可逆非共價(jià)BTK抑制劑，與澤布替尼等傳統(tǒng)共價(jià)BTK抑制劑機(jī)制不同，通過(guò)可逆性結(jié)合BTK的ATP結(jié)合口袋，阻斷B細(xì)胞受體信號(hào)通路，抑制惡性B細(xì)胞增殖與存活，有效克服了共價(jià)抑制劑常見(jiàn)的C481S耐藥突變。

Pirtobrutinib在BTKi耐藥后的治療場(chǎng)景中的有效性已得到充分驗(yàn)證，目前已獲批用于既往至少接受過(guò)兩次系統(tǒng)治療（含BTKi）的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往至少接受過(guò)兩種治療（含BTKi、BCL-2抑制劑）的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

BRUIN CLL-314研究頭對(duì)頭比較了Pirtobrutinib與伊布替尼在初治和未接受過(guò)共價(jià)BTKi治療的復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL患者中的療效，現(xiàn)有結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）方面，Pirtobrutinib組87.0%優(yōu)于伊布替尼組78.6%，初治患者亞組中Pirtobrutinib組ORR高達(dá)92.9%；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未成熟，但意向治療（ITT）人群中風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.57，初治患者HR為0.24，均提示Pirtobrutinib降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的效果更優(yōu)。

而在此前，澤布替尼頭對(duì)頭伊布替尼針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL的ALPINE研究中，澤布替尼組ORR為83.5%（伊布替尼組74.2%），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)較伊布替尼組降低35%（HR為0.65）。對(duì)比來(lái)看，Pirtobrutinib在初治患者中的療效得到進(jìn)一步確認(rèn)，心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生率也更低

BRUIN CLL-313研究則對(duì)比了Pirtobrutinib與傳統(tǒng)化療方案——苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）——治療初治CLL/SLL患者的療效，Pirtobrutinib組PFS大幅優(yōu)于BR組（HR 0.199），24個(gè)月PFS率分別為93.4%和70.7%。總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，但HR僅為0.257，已顯示出Pirtobrutinib顯著優(yōu)于BR的有利趨勢(shì)。

同樣的，對(duì)比澤布替尼之前的SEQUOIA研究，Pirtobrutinib在PFS方面（澤布替尼HR 0.29）、尤其是OS方面（澤布替尼HR 0.89）的獲益趨勢(shì)更明顯，安全性方面，二者旗鼓相當(dāng)。基于上述兩項(xiàng)III期研究結(jié)果，禮來(lái)計(jì)劃向全球提交Pirtobrutinib用于一線治療CLL/SLL的補(bǔ)充申請(qǐng)，進(jìn)一步擴(kuò)大覆蓋面。

禮來(lái)也在推進(jìn)BRUIN-MCL-321研究，“一挑三”比較Pirtobrutinib與研究者選擇的已批準(zhǔn)BTKi（伊布替尼/阿可替尼/澤布替尼）在既往接受過(guò)1線以上治療的MCL患者中的療效。

可以看出，對(duì)于Pirtobrutinib，禮來(lái)的野心在于顛覆CLL/SLL一線治療格局，如果數(shù)據(jù)持續(xù)利好，禮來(lái)之下的頭號(hào)獲利者或許是擁有Pirtobrutinib國(guó)內(nèi)權(quán)益的信達(dá)生物，而頭號(hào)承壓者則是高度仰賴澤布替尼的百濟(jì)神州。

02

百濟(jì)打出“組合拳”

長(zhǎng)江后浪推前浪，百濟(jì)神州顯然不會(huì)想留在沙灘上，索托克拉是百濟(jì)揮出的“第一劍”。作為新一代BCL-2抑制劑，F(xiàn)DA已受理索托克拉MCL適應(yīng)癥上市申請(qǐng)并授予優(yōu)先審評(píng)資格；NMPA也受理了MCL及CLL/SLL雙適應(yīng)癥申請(qǐng)并納入優(yōu)先審評(píng)。

更關(guān)鍵的在于，索托克拉聯(lián)合療法的開(kāi)拓，賦予了百濟(jì)在CLL/SLL領(lǐng)域極大的想象力。基于索托克拉與澤布替尼聯(lián)用方案（SZ方案）的1/1b期BGB-11417-101研究展現(xiàn)出“全人群獲益”的顯著療效，135例可評(píng)估患者的ORR為100%，整體不可檢測(cè)微小殘留病（uMRD4，每10000個(gè)白細(xì)胞中CLL細(xì)胞＜1個(gè)）率高達(dá)94%

這一聯(lián)合療法正在進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比SZ方案與維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗（VO方案）的注冊(cè)性III期研究，2026年上半年，更將展開(kāi)與阿可替尼聯(lián)合維奈克拉（AV方案）的重磅III期研究，全面對(duì)標(biāo)歐美已獲批的BTKi+BCL2i黃金聯(lián)合方案。

索托克拉聯(lián)合奧妥珠單抗（CD20），甚至“BTKi+BCL2i+CD20單抗”三藥聯(lián)合方案，均在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出“深度持久緩解”的優(yōu)異效果，三項(xiàng)相關(guān)研究也將于ASH年會(huì)上進(jìn)行詳細(xì)匯報(bào)。

BTK抑制劑之外，百濟(jì)也在積極尋找“新武器”，比如口服BTK降解劑。

BTK降解劑是新一代靶向治療藥物，利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，通過(guò)雙功能分子將BTK蛋白與E3泛素連接酶連接，誘導(dǎo)BTK蛋白泛素化，進(jìn)而被蛋白酶體降解。理論上，BTK降解劑可以克服多種耐藥突變，從源頭清除BTK蛋白。

百濟(jì)的BGB-16673是目前臨床進(jìn)展最快的BTK降解劑，最新研究數(shù)據(jù)顯示，在復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL患者中，ORR達(dá)到86.4%，200mg劑量組ORR高達(dá)93.8%，且緩解深度隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加。中位首次緩解時(shí)間為2.8個(gè)月，12個(gè)月PFS率為79.2%，部分患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。

今年5月，百濟(jì)登記了一項(xiàng)BGB-16673的III期臨床，頭對(duì)頭比較BGB-16673與Pirtobrutinib在復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL患者中的療效。但BTK降解劑的長(zhǎng)期安全性和有效性仍需驗(yàn)證，期待百濟(jì)后續(xù)更多數(shù)據(jù)讀出。

03

小結(jié)

Pirtobrutinib與澤布替尼的競(jìng)爭(zhēng)，是藥企之間同類最佳（BIC）戰(zhàn)略深化的一個(gè)縮影。盡管Pirtobrutinib的沖擊不可避免，但短期內(nèi)對(duì)澤布替尼的影響有限，更傾向于與二代BTKi藥物形成互補(bǔ)，長(zhǎng)期來(lái)看，百濟(jì)神州依然有相對(duì)穩(wěn)定的系統(tǒng)性優(yōu)勢(shì)

澤布替尼已建立市場(chǎng)領(lǐng)先地位，是CLL/SLL患者中權(quán)威指南公認(rèn)的一線治療優(yōu)選藥物，成熟的用藥習(xí)慣和市場(chǎng)滲透短期內(nèi)難以被撼動(dòng)，索托克拉聯(lián)合療法的開(kāi)拓和BTK降解劑等新興管線的補(bǔ)充，更為百濟(jì)在未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中增添了砝碼。Pirtobrutinib還需要在更多適應(yīng)癥和臨床挑戰(zhàn)中，證明自己的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，從而贏得市場(chǎng)信賴。