口服GLP-1類(lèi)藥物如何拓展糖尿病、肥胖等疾病治療邊界？

編者按：近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）類(lèi)藥物在糖尿病、肥胖等代謝性疾病治療中不斷取得突破，逐步改變著臨床治療格局。隨著多肽類(lèi)GLP-1RAs的廣泛使用以及小分子GLP-1RAs的迅速發(fā)展，GLP-1療法已從單純的血糖控制轉(zhuǎn)向更全面的綜合代謝管理。在這一趨勢(shì)中，小分子GLP-1RAs憑借口服便捷、易于規(guī)模化生產(chǎn)等特點(diǎn)，有望進(jìn)一步提高患者的治療依從性，并助力實(shí)現(xiàn)更為個(gè)體化的代謝疾病管理方案。長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德依托一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，深度參與并賦能全球GLP-1藥物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，助力新一代GLP-1療法加速?gòu)膭?chuàng)新走向臨床應(yīng)用，造福更多患者。

GLP-1RAs類(lèi)藥物在過(guò)去幾年中顯著重塑了2型糖尿病與肥胖疾病的治療格局。該類(lèi)療法通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放以及降低食欲，不僅實(shí)現(xiàn)了血糖的持續(xù)穩(wěn)定控制，還帶來(lái)了顯著且持久的體重減輕等臨床獲益。隨著其療效的不斷驗(yàn)證，GLP-1RAs在改善代謝與心血管結(jié)局方面作用日益凸顯，推動(dòng)治療理念從單一控糖轉(zhuǎn)向綜合代謝管理。

在已有廣泛使用的多肽類(lèi)GLP-1RAs不斷優(yōu)化升級(jí)的同時(shí)，可口服、易于規(guī)模化生產(chǎn)的小分子GLP-1RAs正成為重要發(fā)展方向。這類(lèi)藥物具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝成熟等優(yōu)勢(shì)，無(wú)需借助滲透增強(qiáng)劑即可實(shí)現(xiàn)有效口服吸收，有望進(jìn)一步提升全球患者的用藥可及性與便利性。

小分子GLP-1RAs在作用機(jī)制上通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)、偏向性激動(dòng)、選擇性激活G蛋白通路等創(chuàng)新受體結(jié)合策略，精準(zhǔn)模擬多肽類(lèi)藥物的療效。基于高分辨率結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的支持，其設(shè)計(jì)有望實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的受體信號(hào)調(diào)控，并保持良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性與口服生物利用度。

此外，小分子GLP-1RAs的出現(xiàn)也為聯(lián)合治療提供了新的可能。其口服且與進(jìn)食無(wú)關(guān)的特點(diǎn)，便于與SGLT2抑制劑或二甲雙胍等已獲批口服藥物組合開(kāi)發(fā)為固定復(fù)方制劑。此類(lèi)方案可在血糖管理、體重控制及心腎代謝保護(hù)方面產(chǎn)生協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)調(diào)控，從源頭上降低心血管及腎臟疾病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)簡(jiǎn)化的用藥方案有助于提升患者長(zhǎng)期依從性。

圖片來(lái)源：123RF

目前，臨床進(jìn)展最快的小分子GLP-1RAs之一已進(jìn)入治療2型糖尿病患者的3期臨床試驗(yàn)階段。已有數(shù)據(jù)顯示，其在降低糖化血紅蛋白和體重方面均具有顯著療效，預(yù)計(jì)將于2026年向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)。

值得強(qiáng)調(diào)的是，小分子與多肽類(lèi)GLP-1RAs還可以協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成。兩者的共同發(fā)展不僅豐富了治療選擇，也使臨床醫(yī)生能依據(jù)患者具體情況、生活方式及照護(hù)需求制定更個(gè)體化的治療方案，從而整體提升療效與患者生活質(zhì)量。

藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)以一體化、端到端的CRDMO模式，自上而下貫穿藥物發(fā)現(xiàn)（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）全鏈條，業(yè)務(wù)范圍覆蓋從早期研發(fā)到規(guī)模化制造的每個(gè)環(huán)節(jié)，致力于為全球合作伙伴提供快速、靈活、高效、可靠的小分子、寡核苷酸、多肽及各種復(fù)雜偶聯(lián)物新藥研發(fā)一站式解決方案。

在今年9月舉辦的藥明康德投資者開(kāi)放日活動(dòng)上公布的數(shù)據(jù)顯示，全球有近百款GLP-1RAs處于臨床試驗(yàn)階段或已上市，其中23款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)支持。展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動(dòng)新一代GLP-1藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，造福全球患者。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說(shuō)明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇羔t(yī)藥觀瀾」微信公眾號(hào)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。