科學(xué)通報(bào) | 糖尿病心腎共病的機(jī)制: 跨器官血管通訊的新發(fā)現(xiàn)

糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn). 據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì), 2023年全球糖尿病患者超過(guò)5億, 其中近40%會(huì)出現(xiàn)心臟或腎臟并發(fā)癥, 而同時(shí)合并心腎損傷的患者5年死亡率高達(dá)50%以上 [ 1 , 2 ] . 臨床中早已觀察到糖尿病患者的心臟與腎臟仿佛被“無(wú)形的紐帶”連接, 腎病會(huì)加重心衰, 心衰又會(huì)加速腎損傷, 但這一“心腎惡性循環(huán)”的生物學(xué)機(jī)制始終未完全闡明. 血管, 作為貫穿全身的“生命網(wǎng)絡(luò)”, 被認(rèn)為是連接多器官損傷的關(guān)鍵樞紐. 然而, 傳統(tǒng)研究多聚焦于單一器官的血管細(xì)胞, 難以揭示跨器官血管間的協(xié)同病變規(guī)律. 我們?cè)?Cardiovascular Diabetology 發(fā)表的研究 [3] , 通過(guò)構(gòu)建多器官血管單細(xì)胞圖譜, 首次從細(xì)胞間通訊(cell-cell interaction, CCI)視角解析了糖尿病泛血管疾病(diabetic panvascular disease, DPD) [4] 的跨器官機(jī)制, 為破解心腎并發(fā)癥難題提供了全新思路.

在單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)出現(xiàn)前, 血管研究長(zhǎng)期受限于“只見(jiàn)樹(shù)木、不見(jiàn)森林”的困境. 2017年, Science 提出“器官特異性血管”概念 [5] , 指出不同器官的血管細(xì)胞雖共享基礎(chǔ)結(jié)構(gòu), 但在基因表達(dá)和功能上存在顯著異質(zhì)性——例如腎臟腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的“窗孔結(jié)構(gòu)”、肺部毛細(xì)血管的“氣血屏障功能”, 均是器官微環(huán)境塑造的獨(dú)特表型. 此后, 單細(xì)胞RNA測(cè)序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技術(shù)推動(dòng)血管研究進(jìn)入“單細(xì)胞時(shí)代”: 2020年, Kalucka團(tuán)隊(duì) [6] 繪制了小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell, EC)單細(xì)胞圖譜, Paik團(tuán)隊(duì) [7] 解析了人類(lèi)器官特異性EC的轉(zhuǎn)錄組特征. 前期我們課題組利用scRNA-seq技術(shù), 針對(duì)心臟缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI)過(guò)程中的免疫機(jī)制不清這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題, 構(gòu)建了MIRI心臟免疫“時(shí)空?qǐng)D譜”, 明確中性粒細(xì)胞的“早期關(guān)鍵響應(yīng)者”地位、揭示了中性粒細(xì)胞的“功能異質(zhì)性”, 發(fā)現(xiàn)Ym-1hi Neu這一具有心肌保護(hù)作用的重要亞型 [8] . 但這些研究仍聚焦于單一細(xì)胞類(lèi)型或孤立器官, 未能回答“不同器官的血管如何協(xié)同病變”這一核心問(wèn)題. 我們的這項(xiàng)研究突破了這一局限. 我們整合了8個(gè)關(guān)鍵器官(心臟、腎臟、腦、肺、肝、下丘腦、視網(wǎng)膜、主動(dòng)脈)的14個(gè)scRNA-seq/snRNA-seq數(shù)據(jù)集, 構(gòu)建了包含321358個(gè)細(xì)胞的“多器官血管單細(xì)胞圖譜”, 鑒定出63種細(xì)胞類(lèi)型(含9種血管細(xì)胞亞型). 更重要的是, 我們創(chuàng)新性地結(jié)合CellChat工具與“頻率模型”, 將跨器官CCI通路分為“高頻通路”和“低頻通路” [3] : 前者在8個(gè)器官中均存在, 富集于細(xì)胞生長(zhǎng)、器官發(fā)育等基礎(chǔ)功能; 后者僅存在于少數(shù)器官, 多與炎癥、免疫調(diào)控相關(guān). 這一分類(lèi)不僅解釋了“為何糖尿病會(huì)同時(shí)損傷多器官(高頻通路異常), 又為何不同器官損傷程度不同(低頻通路器官特異性)”, 更為跨器官疾病研究提供了新的分析模式.

EC作為血管壁的最內(nèi)層細(xì)胞, 是血液與器官實(shí)質(zhì)間的“界面”, 其功能異常被認(rèn)為是DPD的起始環(huán)節(jié). 過(guò)去研究多關(guān)注EC的代謝異常, 而我們的研究揭示了EC在跨器官CCI中的“核心樞紐”作用. 研究發(fā)現(xiàn), 在所有血管細(xì)胞中, EC是最主要的“信號(hào)發(fā)送者”, 其分泌的配體可與多種細(xì)胞(干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)的受體結(jié)合, 調(diào)控干細(xì)胞分化、免疫應(yīng)答等關(guān)鍵過(guò)程 [3] . 例如, 心臟EC通過(guò)LAMININ通路與心肌細(xì)胞通訊, 維持心肌結(jié)構(gòu)穩(wěn)定; 腎臟EC通過(guò)COLLAGEN通路與足細(xì)胞交互, 調(diào)控腎小球?yàn)V過(guò)功能. 更有趣的是, EC亞型的CCI特征存在顯著異質(zhì)性: 動(dòng)脈EC富集骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)、NOTCH等血管生成相關(guān)通路, 靜脈EC以PECAM1通路為主, 淋巴EC則特異性表達(dá)RELN、白介素2(interleukin 2, IL2)等免疫調(diào)控通路. 這一發(fā)現(xiàn)解釋了“為何糖尿病患者不同血管床損傷存在差異”. 例如, 動(dòng)脈EC的BMP通路異常可能導(dǎo)致主動(dòng)脈粥樣硬化, 而腎臟腎小球EC的COLLAGEN通路紊亂則加重蛋白尿. 值得注意的是, 我們觀察到一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象 [3] : 隨著器官共享頻率的增加, 心臟和腎臟的CCI受體基因表達(dá)顯著升高, 且高頻通路的受體蛋白表達(dá)量遠(yuǎn)高于低頻通路. 這提示心臟和腎臟作為DPD的重要靶器官, 其血管功能更依賴高頻CCI通路的穩(wěn)定——這也為“心腎為何更易受糖尿病損傷”提供了分子解釋.

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT2i; 如達(dá)格列凈)是近年來(lái)糖尿病治療領(lǐng)域的“明星藥物”, 大量臨床研究證實(shí)其可同時(shí)降低心衰住院率和腎衰風(fēng)險(xiǎn) [ 9 , 10 ] , 但具體機(jī)制未取得共識(shí). 我們首次揭示了骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(bone morphogenetic protein 6, BMP6)在調(diào)節(jié)心腎CCI中的關(guān)鍵作用( 圖1 ). 通過(guò)構(gòu)建ApoE–/–小鼠2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)模型(高脂飲食+鏈脲佐菌素誘導(dǎo)), 對(duì)比對(duì)照組、T2DM組和達(dá)格列凈治療組的CCI變化. 研究發(fā)現(xiàn), T2DM小鼠心腎組織中, BMP信號(hào)通路的CCI強(qiáng)度和數(shù)量均顯著升高, 其中BMP6(配體)及其受體Bmpr1a的表達(dá)上調(diào)最為顯著; 達(dá)格列凈治療可顯著下調(diào)BMP6/Bmpr1a表達(dá), 恢復(fù)心腎CCI平衡, 同時(shí)可以顯著改善模型小鼠心肌斷裂、腎小球肥大等病理改變 [3] . 這一結(jié)果與臨床現(xiàn)象高度契合: SGLT2i并非通過(guò)單純降糖, 而是通過(guò)調(diào)控跨器官CCI通路(BMP6), 打破心腎“惡性循環(huán)”. 從領(lǐng)域進(jìn)展來(lái)看, BMP信號(hào)通路此前已被證實(shí)與血管鈣化、糖尿病腎病相關(guān) [ 11 , 12 ] , 但我們的研究首次將其與跨器官心腎通訊關(guān)聯(lián), 并明確SGLT2i對(duì)BMP6的調(diào)控作用. 這不僅解釋了SGLT2i“心腎雙護(hù)”的機(jī)制, 更提出了“BMP6作為DPD治療新靶點(diǎn)”的可能性, 未來(lái)若聯(lián)合BMP6抑制劑與SGLT2i, 或可進(jìn)一步提升療效.

圖 1 BMP6在調(diào)節(jié)心腎CCI中的關(guān)鍵作用

我們的這項(xiàng)研究為跨器官血管疾病研究開(kāi)辟了新方向, 但仍存在需要完善的環(huán)節(jié). 首先, 研究基于小鼠模型, 而人類(lèi)糖尿病患者的血管病變存在更復(fù)雜的異質(zhì)性(如合并高血壓、高血脂), 未來(lái)需驗(yàn)證人類(lèi)樣本中BMP6的角色; 其次, 研究未結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù), 無(wú)法明確CCI的發(fā)生與特定組織區(qū)域之間的潛在關(guān)聯(lián); 最后, 對(duì)于非血管細(xì)胞(如心肌成纖維細(xì)胞、腎臟腎小管細(xì)胞)在跨器官通訊中的作用, 仍需進(jìn)一步探索. 近年來(lái), 跨器官研究已成為心血管代謝領(lǐng)域的新熱點(diǎn). 隨著空間組學(xué)、單細(xì)胞蛋白組學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 未來(lái)研究將更精準(zhǔn)地解析“血管-器官-系統(tǒng)”的通訊網(wǎng)絡(luò); 而基于多器官單細(xì)胞圖譜的“數(shù)字孿生模型”, 或可模擬不同治療方案對(duì)跨器官病變的影響, 為DPD的個(gè)體化治療提供決策支持.

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