2025 ESMO Asia｜虞永峰教授：EGFR-TKI后MET擴增最新證據，耐藥管理策略再優化

2025年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）已于12月7日在新加坡圓滿落幕。本次會議上，肺癌領域亮點紛呈。多項研究在應對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療進展后伴間質上皮細胞轉化因子（MET）擴增的難題上取得新發現，勾勒出MET擴增作為耐藥機制后的檢測、治療與預后管理全貌。值此，醫脈通特邀上海交通大學醫學院附屬胸科醫院虞永峰教授，深入解讀該領域最新研究進展，以期為臨床應對此類耐藥挑戰提供新思路與實踐參考。

精準檢測是獲益基石：

FISH在MET擴增篩選中更具敏感性

EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線EGFR-TKI治療后，MET擴增已成為常見的獲得性耐藥機制之一，精準識別是后續治療成功的先決條件。SACHI三期研究已證實，賽沃替尼聯合奧希替尼在MET擴增陽性人群中可將中位無進展生存期（PFS）從4.5個月顯著延長至8.2個月（HR 0.34，p<0.0001）[1]，但如何通過可靠檢測手段最大化篩選出潛在獲益人群，仍是臨床亟待解決的關鍵問題。

本次大會公布的一項研究針對SACHI試驗中431例同時接受FISH與NGS檢測的患者進行了分析。結果顯示FISH總體陽性率約40%，而NGS僅9.9%，敏感性差距顯著。一致性高度依賴擴增水平：FISH GCN≥10時，組織NGS陽性符合率升至55%，ctDNA NGS為26%；而在5≤GCN<10區間，NGS陽性率驟降至8.3%和3.3%。這表明NGS，尤其是液體活檢，在檢測中低水平MET擴增時可能存在顯著漏檢。更重要的是，55例FISH與NGS雙陽性患者中，聯合方案PFS達9.59個月 vs 化療2.89個月（HR 0.26），獲益幅度超過整體研究人群，提示高水平MET擴增（FISH GCN≥10）是預測聯合治療方案療效的關鍵生物標志物[2]。

圖1. MET 擴增陽性（FISH和NGS雙陽性）患者的生存獲益

該結果為臨床檢測路徑提供了指引：在EGFR-TKI耐藥后MET擴增篩查中，應優先采用FISH并以GCN≥10作為核心判讀標準，以避免NGS尤其是液體活檢導致的漏診；NGS雖能發現伴隨變異，但單獨用于MET擴增判斷敏感性不足。事實上，臨床共識亦表明FISH是檢測MET擴增的金標準[3]。因此，建立“FISH為主、NGS輔助”的規范化檢測流程，將有助于真正實現精準人群覆蓋，最大化雙靶聯合的治療價值。

從客觀控制到主觀體驗：

構建患者全方位獲益證據鏈

精準檢測的最終目的，是為篩選出的優勢人群實現治療獲益的最大化。這種獲益不僅體現在腫瘤客觀控制上，更應涵蓋患者生活質量的維持與改善。SACHI研究最新公布的患者報告結局（PROs）數據顯示，聯合治療組在第18周時整體健康狀態（GHS）改善或穩定的比例達54.7%，高于化療組的29.5%（p=0.0003）。在軀體功能、咳嗽、呼吸困難、胸痛、乏力等核心癥狀的改善或穩定率上，聯合治療組（48.1%-60.4%）也優于化療組（21.9%-31.4%）。生活質量惡化時間分析進一步顯示，聯合方案在GHS方面展現出延長趨勢（中位TTD：8.312 vs 4.271個月）。此外，在軀體功能、呼吸困難、胸痛等關鍵指標上，聯合方案亦延緩了癥狀或功能惡化時間[4]。

圖2. 第18周QLQ-C30/-LC13癥狀維度較基線改善或穩定的比例

更重要的是，PROs所體現的主觀獲益與客觀療效指標（如PFS、新發病灶控制時間）呈現高度一致性。這提示對于EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增這一侵襲性強、預后差的耐藥亞群，賽沃替尼聯合奧希替尼不僅能有效延長生存，更能維持生活質量。這一從客觀療效到主觀感受的全面獲益證據鏈，有力支持該雙靶聯合方案成為此類耐藥患者新的治療選擇。

深入解析進展模式：

揭示雙靶方案對疾病播散的有力遏制

聯合治療方案所帶來的客觀與主觀獲益，必然反映在疾病進展的特征上。理解其具體的進展模式，對于評估治療的全身控制能力、預測后續治療窗口至關重要。

SACHI研究的進展模式分析顯示，賽沃替尼聯合奧希替尼（含化療組交叉后的合并人群）相較于單純化療組，在多個維度上體現出更優的疾病控制效果。首先，在進展構成上，聯合治療組以新病灶出現作為首次進展事件的比例較低（22.5% vs 32.4%），提示該方案能更有效地抑制腫瘤的遠處播散。其次，在所有類型的進展事件中，聯合治療組的中位至進展時間（TTP）均呈現數值上的延長。尤其是在控制新發病灶方面，該方案表現出延緩作用：延長了新發腦轉移（6.9 vs. 2.8個月）與肺轉移（6.9 vs. 3.1個月）的TTP。這一結果不僅印證了聯合療法的全身性疾病控制，更突顯了其對中樞神經系統等重要器官轉移的延緩作用[5]。

圖3. 疾病進展百分比（左）和新發病灶的中位TTP（右）

綜上所述，這種進展模式的轉變提示患者可能獲得更長的疾病穩定期和更低的遠處轉移風險，這使得治療監測更具針對性，同時也為后續治療留出了更充分的決策窗口。通過同步抑制EGFR與MET通路，賽沃替尼和奧希替尼聯合方案不僅延緩了腫瘤進展，更有望改變耐藥肺癌的疾病演進軌跡，為患者帶來更深層次的臨床獲益。

直面真實世界差距：

檢測與治療的規范化是未來核心

上述研究證據清晰地描繪了理想的治療路徑與獲益前景。然而，在真實臨床實踐中，從“機制明確”到“實際獲益”的轉化效率如何？一項針對全球13國367例一線奧希替尼治療進展后伴MET異常NSCLC的真實世界研究揭示了嚴峻的差距。

該研究顯示，獲得性MET異常以擴增為主（94%）。MET擴增檢測層面過度依賴NGS（77%），而能特異性識別高水平擴增或過表達的FISH（4%）和IHC（10%）使用嚴重不足，可能導致大量潛在獲益患者未被正確識別。在檢測結果量化分析中，通過NGS檢測顯示88%的MET擴增患者基因拷貝數≥6，這為界定臨床相關的高水平MET擴增提供了重要依據。治療選擇上，即使在高水平MET異?；颊撸↖HC 3+、NGS GCN ≥6 或 FISH GCN ≥10）中，二線MET-TKI使用率也僅35%，后續線治療機會更為有限[6]。

這項分析客觀地指出，當前提升MET驅動耐藥患者生存的核心矛盾已非缺乏有效藥物，而在于檢測規范性與治療及時性的不足。未來亟需通過指南與臨床路徑優化，大力推廣多平臺MET檢測策略，并強化臨床醫生對高水平MET異?；颊弑M早啟用靶向聯合治療的意識，從而真正彌合臨床研究與真實實踐之間的鴻溝，讓更多患者從精準治療中獲益。

結語：

針對EGFR-TKI耐藥后MET擴增的臨床管理策略，已經形成了從精準檢測到預后管理的完整閉環。當前面臨的挑戰已從“缺乏有效治療”轉向“如何實現精準人群覆蓋與規范治療”。未來需要臨床、病理與檢測領域的協同努力，建立以生物標志物為導向的規范化路徑，推動檢測標準化與治療精準化的同步提升。這不僅是提升現有患者療效的關鍵，更是實現肺癌個體化治療與全程管理的重要基石。

虞永峰 教授

• 上海市胸科醫院腫瘤科主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師

• 中國抗癌協會肺癌專業委員會青委會副主任委員

• 上海市醫學會腫瘤青委會副主任委員

• 中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會秘書長

• 中國健康促進基金會肺癌專業委員會常委

• CSCO青年委員會委員

• 中國控煙協會肺癌防治專委會委員

參考文獻：

[1].Shun Lu, et al. 2025 ASCO, LBA8505.

[2].Longhua Sun, et al. 2025 ESMO Asia. 988P.

[3].Chen J, Han B, Hu Y, Hu J; et al. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2025;28(2):81-94.

[4].Yongfeng Yu, et al. 2025 ESMO Asia. 984P.

[5].Haiyan Yang, et al. 2025 ESMO Asia. 1002P.

[6].Julia Rotow, et al. 2025 ESMO Asia. 1005P.

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