曾經生存期不足8個月，如今的目標是讓“癌細胞持久消退”，新型結直腸癌療法做到哪一步了？

編者按：結直腸癌是全球范圍內嚴重威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一。面對嚴峻的疾病形勢，科學家們歷經數十年探索，持續為患者開發創新療法，使該疾病實現了從單一手段到多手段綜合治療的深刻變革，每一步突破都凝聚著醫藥界的心血。在這一進程中，藥明康德作為創新的賦能者，不僅見證了結直腸癌治療藥物從實驗室走向臨床轉化應用的突破歷程，更是以25年的行業深耕，憑借其獨特的CRDMO業務模式，助力全球合作伙伴加速包括結直腸癌在內的多種疾病創新療法的研發進程，造福廣大病患。

根據國際癌癥研究機構（IARC）發布的統計數據，2022年因結直腸癌而去世的患者超過90萬例，在癌癥相關死亡中高居第二位。更值得警惕的是，多項流行病學研究顯示，這類癌癥正呈現顯著的“年輕化”趨勢——確診時年齡低于50歲的年輕成人群體的發病率正以每年1%~4%的速度攀升，成為公共衛生領域的重要挑戰之一。

經過數十年的探索，結直腸癌領域目前已建立起手術、放化療、靶向治療、免疫治療等多手段協同的綜合治療體系，患者的選擇日益豐富，治療狀況得到了相當大的改善。本文中，我們將再次回顧科學家攻堅這一全球第二大癌癥“殺手”的歷程，向為這一領域付出努力和心血的所有人致敬。

化療70年進化史

盡管人類對結直腸癌的認知已跨越千年，但早期結直腸癌等諸多實體腫瘤的的治療只能依賴外科手術，患者長期生存狀況并不理想。直到上世紀50年代，化療的出現打破這一困境，開啟了結直腸癌治療新紀元。

1957年，彼時美國威斯康星大學Charles Heidelberger博士團隊基于“腫瘤細胞對尿嘧啶的消耗遠高于正常細胞”這一現象，創新性提出“設計尿嘧啶結構類似物以干擾腫瘤代謝”。隨后，研究聚焦于DNA合成中的關鍵環節——脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸苷酸的轉化過程，最終成功開發出5-氟尿嘧啶（5-FU）。

圖片來源：123RF

早期，單用5-FU的療效依然有限：轉移性結直腸癌患者的中位總生存期（mOS）僅7.7個月，客觀緩解率僅10%。科學家嘗試在臨床中加用增強5-FU效力的調節劑亞葉酸，使患者的mOS大幅提升至12.2個月。這一聯合方案不僅提升了治療效果，也為后續結直腸癌化療進入“聯合治療時代”奠定了基礎。

在此階段，更多化療藥物涌現，不斷突破結直腸癌療效瓶頸。其中，奧沙利鉑、伊立替康相繼出現，催生了兩大經典聯合方案：5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑、5-FU/亞葉酸+伊立替康。而在此基礎上進一步優化的三藥聯合方案——5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康，更是將轉移性結直腸癌患者的mOS進一步提升至22.6個月，較早期單藥5-FU時代實現了近3倍的生存期突破。

2001年，口服卡培他濱獲FDA批準用于轉移性結直腸癌的一線治療，其療效與靜脈輸注5-FU/亞葉酸相當，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶復方制劑被FDA批準用于轉移性結直腸癌的三線治療，進一步豐富了患者的后線治療選擇。

然而，化療因“無差別殺傷”的固有機制，常導致患者耐受性不佳，這也促使科研人員將目光轉向更精準的方向——靶向與免疫治療。

精準破局：靶向治療的探索與征程

隨著分子生物學技術的發展，癌癥的治療整體進入靶向療法時代。靶向療法通過特異性針對腫瘤生長、轉移相關的信號通路或分子靶點，實現“精準打擊”，將癌癥治療帶入新紀元。在結直腸癌領域，血管內皮生長因子（VEGF）及表皮生長因子受體（EGFR）靶點異常的發生率較高，針對這兩大靶點的深入探索與新藥研發，為后續結直腸癌的精準治療奠定核心基礎。

2004年，靶向VEGF的單克隆抗體Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）獲FDA批準治療轉移性結直腸癌，由此開啟結直腸癌抗血管生成治療時代。此后，更多抗血管生成新藥陸續獲監管機構批準：抗VEGF-A重組融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤單抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制劑愛優特（fruquintinib，呋喹替尼）等。這些新藥的出現，不僅使靶向治療成為轉移性結直腸癌綜合管理中的重要一環，也為后續更多靶點的研發提供思路。

EGFR是另一個抗腫瘤核心靶點，這是一種指導“腫瘤細胞生長”的信號通路靶點。2004年，抗EGFR抗體Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）獲FDA批準，治療伊立替康化療失敗的轉移性結直腸癌；2006年，全人源化抗EGFR抗體Vectibix（panitumumab，帕尼單抗）獲批同適應癥，憑借更低的免疫原性進一步提升了安全性。

多款靶向新藥的獲批顯著提升了轉移性結直腸癌患者的治療狀況。然而，多項研究證實，攜帶

KRAS

近年來，一直以“不可成藥”靶點著稱的KRAS靶向藥取得突破性進展，多款新藥陸續獲批上市。在結直腸癌適應癥上，兩款KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已經先后獲FDA批準，分別聯合西妥昔單抗、帕尼單抗治療攜帶

KRAS G12C

BRAF靶點同樣在結直腸癌靶向治療領域發揮重要作用。BRAF蛋白是細胞生長信號通路中的關鍵分子，通過向細胞內傳遞促進分裂等信號參與細胞生長調控。目前已發現多種

BRAF

BRAF V600E

BRAF V600E

多激酶抑制劑的出現進一步豐富了現有治療體系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）獲FDA批準用于三線治療轉移性結直腸癌，其可同時抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多個與腫瘤生長、血管生成相關的靶蛋白，提供了一種“多靶點協同抑制”的新思路，也為轉移性結直腸癌后線治療提供了新的選擇。

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“罕見”分子亞型患者迎新藥獲批

除上述結直腸癌治療常見靶點外，針對一些相對罕見的分子亞型，陸續有靶向療法成功研發上市。

HER2

2022年，HER2抗體Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）與Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）聯合方案在日本獲批，用于晚期或復發性HER2陽性結腸癌或直腸癌患者。2023年，FDA批準首款針對HER2陽性轉移性結直腸癌的口服小分子HER2抑制劑Tukysa（tukatinib，圖卡替尼），該療法可與曲妥珠單抗聯用治療

RAS

其他受關注的罕見基因變異還包括涉及

RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2

NRG1

自2018年起，FDA批準了多款TRK抑制劑，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），豐富了

NTRK

RET

免疫療法解鎖更多抗癌可能性

在靶向治療取得突破的同時，PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等免疫檢查點抑制劑通過調動自身T細胞攻擊腫瘤，為結直腸癌等癌癥的治療提供了另一種全新思路。

在結直腸癌患者中，微衛星高度不穩定（MSI-H）與錯配修復缺陷（dMMR）是兩類常見的遺傳異常。這類變異會影響細胞內的DNA修復機制，導致腫瘤細胞積累大量突變，形成非常高的腫瘤突變負荷，使腫瘤具備更強的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型腫瘤對免疫治療的響應潛力良好。目前，已有多款免疫療法獲批用于攜帶此類突變的結直腸癌患者。

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2017年，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）單藥獲FDA加速批準，用于治療MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌二線治療。2020年，PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）單藥獲FDA批準，用于上述結直腸癌亞型一線治療。在臨床研究中，相比于標準化療，Keytruda單藥治療將MSI-H/dMMR型不可切除或轉移性結直腸癌患者的疾病進展或死亡風險降低40%，并實現中位無進展生存期翻倍（16.5個月 vs 8.2個月），兩年無進展生存率也遠高于化療組（48% vs 19%）。

其他免疫檢查點抑制劑藥物也在MSI-H/dMMR型結直腸癌治療中展現出價值。PD-1抑制劑Jemperli（dostarlimab，多塔利單抗）于2021年獲得了FDA的加速批準，用于dMMR型復發性或晚期實體瘤（包括結直腸癌）患者化療后的二線治療。值得一提的是，這款新藥近期還在dMMR局部晚期直腸癌一線療法2期臨床研究中取得亮眼數據。根據GSK于2024年6月公布的一項，42名完成Jemperli治療的患者中顯示出“前所未見”的100%臨床完全緩解率（cCR），前24例評估患者在中位隨訪26.3個月期間，觀察到持續的臨床完全緩解，意味著這些患者在超過2年的時間里持久無癌。基于該研究結果，FDA已經授予Jemperli第二項突破性療法認定。

中國NMPA也先后批準了多款PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR型實體瘤治療，包括恩維達（恩沃利單抗）、百澤安（替雷利珠單抗）、普佑恒（普特利單抗）。

科學家們還在積極探索免疫檢查點抑制劑聯合用藥策略，以提升治療療效。比如，今年4月，Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）聯用方案獲FDA批準用于MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌一線治療。

一體化CRDMO平臺鋪就希望之路

盡管目前結直腸癌患者已經有了豐富的治療手段，但一些關鍵挑戰仍亟待解決，包括耐藥性頻發、腫瘤異質性造成的個體療效差異等等。基于此，全球醫藥行業也在持續開發更多創新療法，持續聚焦結直腸癌治療領域未滿足的臨床需求。

新藥研發的加速離不開創新生態圈的合作。藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括結直腸癌在內的廣泛疾病新藥研發提供從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。在全球監管機構批準的數十款結直腸癌治療藥物中，就有多款得到了藥明康德的支持。

在科學力量的推動下，我們堅信，更多突破性療法將不斷涌現，為患者帶來更光明的未來。展望未來，藥明康德也將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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