中晚期肝細胞癌以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療

文章來源:《介入放射學(xué)雜志》,2025,34：1-4

作者：仲斌演，滕皋軍

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球高發(fā)的惡性腫瘤，近一半HCC發(fā)生于中國，2022年我國新發(fā)和死亡病例分別達到了36.77萬和31.65萬，分別名列所有惡性腫瘤的第4位和第2位［1］。由于起病隱匿、早診率低，80%以上的HCC患者確診時已處于中晚期，失去了接受根治性治療的機會［2］。根據(jù)巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統(tǒng)，中期HCC患者標準的治療方案為經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）［3］。一項針對全球范圍內(nèi)HCC治療方式調(diào)查的BRIDGE研究結(jié)果表明，中期及晚期HCC患者最常用的治療方式均為TACE［4］。在我國，TACE也是中晚期HCC患者最常使用的治療方式［5］。

1TACE應(yīng)用現(xiàn)狀

兩項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）及隨后的多項研究奠定了使用碘化油的傳統(tǒng)TACE（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）為中期HCC標準治療的基礎(chǔ)［6-7］。Lencioni等［8］報告了一項包括101篇文獻、涉及10 108例接受cTACE治療患者的系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，接受TACE治療的患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為52.5%、中位總生存期（overall survival，OS）為19.4個月。TACE的其他適應(yīng)證還包括局部晚期HCC伴有血管侵犯但無肝外擴散的患者、無法進行手術(shù)或消融治療的極早期或早期HCC以及作為肝移植的橋接治療［9-10］。使用載藥微球的TACE（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）被視為cTACE的替代方案，其具有在腫瘤組織中持續(xù)釋放化療藥物和理想藥動學(xué)的特點。然而，DEB-TACE相對于cTACE的優(yōu)越性尚未得到充分證明［11］。

2TACE聯(lián)合抗血管生成藥物治療中晚期HCC

動物實驗表明，TACE聯(lián)合抗血管生成藥物（如恩度和索拉非尼）可顯著抑制血管生成標志物［12］。在過去十余年中進行了多項RCT，以探索TACE聯(lián)合靶向藥物治療HCC的安全性和有效性，但大多數(shù)研究結(jié)果均為陰性［9］。其主要有兩個方面原因：①這些RCT使用了多種腫瘤應(yīng)答評估指標（RECIST 1.1、mRECIST、RECICL）和主要研究終點，如至疾病進展時間（time to progression，TTP）、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）、OS，使試驗結(jié)果難以采取統(tǒng)一的標準進行評估，且傳統(tǒng)的TTP和PFS是否能夠充分反映TACE療效仍不確定；②TACE預(yù)后受到多種因素的影響，如手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)操作水平、栓塞材料的選擇、化療藥物的種類以及重復(fù)TACE的標準等，使這類RCT難以保證TACE療效的均質(zhì)性。

TACTICS研究是一項比較TACE聯(lián)合索拉非尼與TACE單藥治療的Ⅱ期RCT，結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉非尼相較于單純TACE可顯著改善中期HCC患者的中位PFS（25.2個月比13.5個月；HR=0.59，P=0.006）［13］。然而，另一主要研究終點中位OS在聯(lián)合組中未顯示顯著優(yōu)越性（36.2個月比30.8個月；HR=0.861，P=0.40）。因此，將TACTICS研究視為“陽性”研究是不精確的。

迄今為止，唯一達到主要研究終點的試驗是LAUNCH，這是一項在中國進行的Ⅲ期RCT，共納入338例患者，比較了侖伐替尼聯(lián)合TACE與侖伐替尼單藥治療晚期HCC的有效性與安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位OS顯著長于單藥組（17.8個月比11.5個月；HR=0.45，P＜0.001）［14］。該試驗為將TACE加入晚期HCC患者的治療提供了有力證據(jù)。

3TACE聯(lián)合免疫治療中晚期HCC

近年來，隨著多項有效的RCT，以PD-（L）1抑制劑為代表的免疫治療聯(lián)合靶向/抗血管生成藥物方案已成為晚期肝癌的一線治療方案［15-17］。TACE與免疫和靶向治療機制協(xié)同，有望為HCC患者帶來更多的生存機會，且TACE與PD-（L）1抑制劑聯(lián)合治療已得到越來越廣泛地應(yīng)用［9］。為探索TACE聯(lián)合以免疫治療為基礎(chǔ)的療效和安全性，由中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會發(fā)起的中國肝癌臨床研究聯(lián)盟（CHANCE）全國注冊平臺于2021年4月20日在南京啟動。目前，CHANCE已發(fā)起二十多項關(guān)于TACE聯(lián)合免疫治療的臨床研究。CHANCE001是一項入組了826例HCC患者的全國多中心回顧性隊列研究，比較TACE聯(lián)合PD-（L）1抑制劑和分子靶向治療與TACE單藥治療不可切除HCC的有效性與安全性［18］。在傾向評分匹配后，聯(lián)合治療組相較于單純TACE組的中位PFS顯著延長（9.5個月比8.0個月；HR=0.70，P=0.002），中位OS也更長（19.2個月比15.7個月；HR=0.63，P＜0.001）。此外，聯(lián)合治療組的ORR也顯著增高（60.1%比32.0%；P＜0.001）。在安全性方面，3/4級不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組分別為15.8%和7.5%。CHANCE001研究中納入了多種PD-（L）1抑制劑和分子靶向藥物組合，隨后啟動了CHANCE2211研究，納入了固定組合的卡瑞利珠單抗和阿帕替尼［19］。結(jié)果表明，與TACE單藥治療相比，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼顯著改善了中位OS（24.1個月比15.7個月；HR=0.41，P=0.008）、PFS（13.5個月比7.7個月；HR=0.52，P=0.003）和ORR（59.5%比37.4%；P=0.002）。聯(lián)合治療組的3/4級不良事件的發(fā)生率略高于單藥組（16.7%比8.2%）。

在進一步優(yōu)化患者選擇和統(tǒng)計分析設(shè)計后，CHANCE2201研究比較了TACE聯(lián)合靶免（802例）與單純靶免（442例）在晚期HCC（BCLC C期/CNLC Ⅲa期）的有效性及安全性，并采用了模擬目標試驗框架分析［20］。結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合靶免治療組中位OS及PFS分別為22.6個月及9.9個月，ORR為47.3%，均顯著優(yōu)于單純靶免治療組的15.9個月和7.4個月，ORR為29.7%。安全性方面，3/4級不良事件發(fā)生率分別為22.2% 比18.1%。

上述CHANCE系列研究從多個維度證實了TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療HCC有協(xié)同增效作用，形成了較為完整的證據(jù)鏈。值得注意的是，該系列研究挑戰(zhàn)了BCLC推薦的對晚期HCC的治療策略，即晚期HCC的治療推薦方案應(yīng)該更新為TACE+免疫靶向治療。我國更新的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》已將伴有血管侵犯的局部晚期（Ⅲa）HCC患者的治療推薦更新為TACE/TACE+免疫靶向治療。

隨著TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療HCC研究的不斷深入，目前已有兩項RCT報道了其中期研究結(jié)果。EMERALD-1比較了TACE聯(lián)合度伐利尤單抗+貝伐珠單抗治療中期HCC的有效性和安全性［21］。該研究達到了主要研究終點：與單獨TACE相比，TACE聯(lián)合度伐利尤單抗及貝伐珠單抗帶來了有臨床意義的PFS（基于RECIST1.1）改善，兩組的PFS分別為15.0個月及8.2個月（HR=0.77，P=0.032）。安全性方面，三聯(lián)治療組和單獨TACE組中，分別有45.5%和23.0%的患者出現(xiàn)了3/4級不良事件。在歐洲腫瘤學(xué)年會（ESMO2024）上發(fā)布了LEAP-012的中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果：與單獨TACE相比，TACE聯(lián)合帕博麗珠單抗及侖伐替尼顯著提高了PFS（基于RECIST1.1）（14.6個月比10.0個月；HR=0.66，P=0.000 2）。遠期預(yù)后方面，LEAP-012的結(jié)果與EMERALD-1類似，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但未達到預(yù)設(shè)P值。安全性方面，三聯(lián)治療組和單獨TACE組中分別有71.3%和31.5%的患者出現(xiàn)了≥3級不良事件。從PFS角度分析，EMERALD-1及LEAP-012的研究結(jié)果與CHANCE系列研究的結(jié)果較為一致，但仍需進一步觀察其OS的最終結(jié)果。目前，有多項TACE聯(lián)合免疫治療的系統(tǒng)藥物治療中晚期HCC患者的RCT正在進行中。

4總結(jié)

在免疫治療時代，TACE結(jié)合免疫治療為基礎(chǔ)的全身治療在對HCC的治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，以TACE為基石的綜合治療已成為中晚期HCC的重要治療方式。該聯(lián)合療法的安全性和有效性隨著越來越多證據(jù)的發(fā)表被證實。TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療挑戰(zhàn)了BCLC對晚期HCC的治療策略推薦，即晚期HCC的治療推薦方案應(yīng)該更新為TACE+免疫靶向治療。

［參 考 文 獻］（略）

（收稿日期：2024-09-20）

（本文編輯：新宇）

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進行口頭報告
  

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