超60億！國產實體瘤CAR-T出海

11月10日，下一代CAR-T細胞療法的晚期臨床公司Lyell Immunopharma，宣布與斯丹賽生物（ICT，Innovative Cellular Therapeutics）達成合作，獲得研究、開發、制造和商業化LYL273（前身為GCC19CART）除中國（含港澳臺）外的全球獨家權利。

根據協議，斯丹賽生物將獲得4000萬美元的預付款和190萬股Lyell普通股，有資格獲得額外的現金和股權對價，以及未來凈銷售額的特許權使用費。額外的現金對價包括潛在的3000萬美元臨床里程碑，后期監管里程碑高達1.15億美元，商業銷售里程碑高達6.75億美元。在達到某些臨床和后期監管里程碑后，額外的股權對價包括185萬股Lyell普通股。潛在交易總金額約為8.6億美元（約合人民幣61.25億元）。

LYL273正在推進具有巨大未滿足需求的結直腸癌適應癥，已獲得FDA授予治療mCRC（轉移性結直腸癌）的快速通道資格。目前，1期臨床試驗正在繼續招募難治性mCRC患者，以確定推薦的2期劑量。

01.

獨家靶點：CAR-T治療難治性結直腸癌，首次觀察到客觀臨床活性

結直腸癌（CRC）是全球癌癥死亡第二大原因，約半數患者會進展為晚期結直腸癌。據世界衛生組織（WHO）數據，全球每年新增超過190萬例結直腸癌患者，每年大約90萬人死于結腸或直腸癌，其中轉移性結直腸癌患者預后較差，5年生存率＜15%，開發新的治療策略用于晚期結直腸癌很有必要。鳥苷酸環化酶-C（GCC）表達于胃腸上皮細胞，是治療結直腸癌及轉移性結直腸癌（mCRC）的重要靶點。目前，斯丹賽在這一靶點CAR-T上具有獨家性。

LYL273是一種新型的自體GCC靶向CAR--T細胞治療候選產品，用于治療轉移性癌癥（mCRC）和其他表達GCC的癌癥。資料顯示，LYL273是一種慢病毒載體轉導的自體CAR-T細胞治療產品，由靶向實體瘤的GCC CAR，CD19 CAR及細胞因子組成。其通過CD19 CAR促進實體瘤CAR-T細胞的體內擴增，使CAR-T細胞向腫瘤遷移和浸潤，并且增加CAR-T細胞在腫瘤微環境中的殺傷能力。

2024年，一項發布在JAMA Oncology的中國研究表明，對于接受過預治療的轉移性結直腸癌患者而言，接受GCC19CART治療安全且可耐受。文章指出，這是作者團隊所知的首次CAR-T療法治療難治性結直腸癌且觀察到客觀臨床活性的研究。

數據顯示，在接受任一劑量的共15例患者中，6例（40%）達到部分緩解（PR），5例為疾病穩定（SD），4例病情進展（PD），整體臨床獲益率（DCR）為73%。而在2x106CAR-T細胞/kg劑量水平下，ORR和DCR分別提升至57.1%和100%，無進展生存期（FPS）顯著高于1x106低劑量水平治療組（6.0個月vs.1.9個月），且中位總生存期（mOS）達到了26.1個月。

在美國進行的I期臨床試驗中，根據實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1，使用LYL273治療難治性mCRC的患者達到了67%的總體反應率和83%的疾病控制率（完全和部分反應加穩定疾病），在迄今為止研究的最高劑量水平下具有可管理的安全性。

今年8月，LYL273完成用于三線或以上的復發/難治轉移性結直腸癌(R/R mCRC)患者的美國I期臨床試驗關鍵劑量爬坡試驗。在1x106與2x106CAR-T細胞/kg的兩個劑量組中，均未觀察到3級或以上細胞因子釋放綜合征（CRS）。尤其，LYL273在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性：在2x106CAR-T細胞/kg劑量水平下，5名已經評估療效的患者中有4名（80%）達到客觀緩解，中位緩解持續時間（mDoR）為6.9個月。

02.

實體瘤CAR-T：破局細胞擴增、殺傷能力、腫瘤微環境難題

CAR-T技術治療實體瘤需要解決四個關鍵問題：CAR-T細胞遷移（trafficking）與浸潤（inflitration）、CART細胞在體內擴增受限（amplification）、有限的殺傷能力以及T細胞耗竭難以在體內維持（persistence）。

LYL273（GCC19CART）源于斯丹賽自主研發的針對實體瘤CoupledCAR?平臺。該平臺使用雙重CAR方法來刺激免疫系統，促進CAR-T細胞擴增；增強了與腫瘤細胞遷移相關的基因表達，改善了CAR-T細胞向腫瘤遷移和浸潤受到抑制的困境；增強CAR-T細胞在腫瘤微環境中的殺傷能力；進入實體瘤后，CoupledCAR可刺激機體產生、募集更多的免疫細胞產生更有效和持久的反應。

斯丹賽創始人肖磊博士在接受動脈網此前采訪時提到，“盡管CAR-T僅能識別占細胞抗原總數不到20%的細胞表面抗原，但根據血液腫瘤的經驗，一種血液腫瘤只需要一個細胞表面抗原就能夠靶向和治療。所以原則上講，只需要一個有效的實體瘤的靶點就可以用于治療一種實體瘤。細胞表面抗原應該能夠找到相當多個合適的實體瘤靶點。例如，我們找到了治療腸癌的靶點GUCY2C，以及治療甲狀腺癌的靶點TSHR。因此難以識別細胞內抗原不應該成為CAR-T不能夠治療實體瘤的原因，更不該解讀為CART比TCR-T或TIL技術有效性可能更差。實際上，三個技術平臺如果都能找到合適的靶點，接下來將要面對同樣的問題，如抑制性腫瘤微環境。CAR-T一定會因為其簡單易操作，更快地發展改進，最終勝出。”

目前，斯丹賽已將CoupledCAR?平臺擴展至其他實體瘤產品線，如治療前列腺癌的產品PAPCAR-T，數據顯示出明顯的臨床活性；以及卵巢癌、甲狀腺癌等臨床需求巨大的實體瘤。

2009年，肖磊博士創立了斯丹賽，并從2016年初全職擔任公司CEO。2005年，肖磊博士回國后，在中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所擔任PI。此前，他獲得了德國慕尼黑大學博士學位，隨后在約翰霍普金斯大學從事博士后研究，在胚胎/誘導多能干細胞，細胞療法和基因編輯領域有著20余年的經驗。

作為國內早期入局的CAR-T Biotech，斯丹賽曾獲多家醫療領域資本支持，并在全球范圍內擁有百余項全球專利及專利申請。2016年完成鼎暉創投和健橋資本投資的A輪融資；2017年底，斯丹賽完成了包括火山石資本、高特佳投資、軟銀中國等的1.8億元B輪融資；2019年完成領航新界領投的B+輪融資；2021年達成超4000萬美元C輪融資，由鼎暉VGC領投、多家投資機構跟投。

03.

“不差錢”的海外買家：現金+股權對價的長期合作模式

從交易細節來看，“現金+股權對價”具有鮮明的合作屬性。對于斯丹賽而言，此次交易更重要的是GCC19CART出海價值，并將向全球生物醫藥領域展示與驗證其實體瘤平臺CoupledCAR?。

對于Lyell而言，LYL273交易完成將加強其實體瘤管線布局。

Lyell是個“不差錢”的海外買家。公告指出，Lyell當前預計2025年的凈現金使用量將在1.55億美元至1.6億美元之間，不包括交易的4000萬美元預付款，低于其之前1.75億美元至1.85億美元的凈現金用途指導。交易完成后，Lyell預計其現金將足以供應其大型B細胞淋巴瘤患者臨床項目的數據和進展更新，以及LYL273一期臨床試驗的額外臨床數據，為直至2027年的運營提供資金。

Lyell創立于2018年，總部位于美國加州舊金山，聚焦克服癌癥免疫療法中的T細胞衰竭，致力于開發針對血液系統惡性腫瘤和實體瘤患者的下一代CAR-T細胞療法產品。

早期，Lyell同步推進CAR-T、TCR-T與TIL三大T細胞療法。2019年與GSK達成協議，就靶向NY-ESO-1合作開發針對實體瘤的TCR-T管線。核心管線包括CAR-T療法LYL797、TIL療法LYL845，TCR-T療法NY-ESO-1C239。

但在2024年6月，基于其專有的Gen-R技術平臺開發的核心產品LYL797（ROR1靶向CAR-T）在三陰乳腺癌的I期臨床中發生了1例死亡事件。患者在第41天出現5級呼吸衰竭后死亡；22%的患者出現肺炎相關的劑量限制毒性，最常見的嚴重程度為3級或更高。雖然FDA并未即刻叫停臨床試驗，但Lyell在四個月后全面停止了LYL797的臨床開發，同時放棄了LYL845在內的所有TIL項目。

而后，Lyell迅速進行了戰略調整——推進其自有平臺早期管線的同時，通過收購與授權合作豐富臨床階段管線。自有平臺方面，以LYL797為基礎開發的下一代ROR1 CAR-T療法LYL119，結合四項新型重編程技術。臨床前研究表明，LYL119具有提供有效而持久作用的潛力，正在推進至一項針對ROR1實體瘤患者的I期臨床試驗。

2024年10月，Lyell收購了ImmPACT Bio，支付3000萬美元的預付款和3750萬股Lyell普通股，獲得當前進展最快的臨床管線LYL314。這是一款下一代雙靶向CD19/CD20 CAR-T細胞療法，已獲得用于治療三線或三線以上復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的快速通道資格認定，預計在年底更新PiNACLE試驗進度，2027年提交BLA。今年4月，LYL314已獲得FDA的再生醫學先進療法（RMAT）認定，用于治療接受過兩種或兩種以上既往治療后復發或難治性LBCL的成年患者。

資本背景上，Lyell與中國鏈接緊密，并擁有著同樣“不差”的產業端資源。2021年6月17日，Lyell在納斯達克上市。主要股東包括ARCH Venture Partners、GSK、Foresite Capital、Gemini Investments、Milky Way Investments；藥明康德、高瓴、紅杉中國均為其股東。

Lyell創始人Richard D.Klausner從事過近30年的過繼性細胞療法研究，是美國國家科學院、美國藝術與科學院、美國國家醫學院院士，曾任美國國家癌癥研究所第十一任所長、蓋茨基金會全球健康執行董事。作為醫療健康領域的連續創業者，他曾是illumina前高級副總裁、首席醫療官和首席機會官，參與創立與管理Juno Therapeutics、GRAIL、Sonoma Bio、LifeMine Therapeutics等多家明星Biotech。

2021年紅杉全球醫療健康產業峰會上，Richard D.Klausner院士在與紅杉資本全球執行合伙人沈南鵬的對談中提到：“在過去的5年里，不管是人員質量還是創新性上，中國的生物科技行業的成長令人印象深刻。生物科技行業需要從科技行業來吸取經驗——我們正在看到，生物技術領域的一流企業都是平臺型公司。不是慣常說的合同外包加工或技術工具公司，而是像Moderna這樣具有拓展性、可以生產“APP”，甚至是生物科技領域里供普通消費者使用的“殺手級應用程序（killer apps）”。 我認為我們將會看到一批比想象中更雄心勃勃、善于擴張的生物科技公司，他們將不再僅僅是憑借著一款好的產品從而迅速‘賣身’給大型制藥企業，而是更會和科技企業一樣崛起。”

對于斯丹賽而言，現在就是這個崛起時刻。

*封面來源：123rf

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