超60億！國產(chǎn)實(shí)體瘤CAR-T出海

11月10日，下一代CAR-T細(xì)胞療法的晚期臨床公司Lyell Immunopharma，宣布與斯丹賽生物（ICT，Innovative Cellular Therapeutics）達(dá)成合作，獲得研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化LYL273（前身為GCC19CART）除中國（含港澳臺(tái)）外的全球獨(dú)家權(quán)利。

根據(jù)協(xié)議，斯丹賽生物將獲得4000萬美元的預(yù)付款和190萬股Lyell普通股，有資格獲得額外的現(xiàn)金和股權(quán)對(duì)價(jià)，以及未來凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。額外的現(xiàn)金對(duì)價(jià)包括潛在的3000萬美元臨床里程碑，后期監(jiān)管里程碑高達(dá)1.15億美元，商業(yè)銷售里程碑高達(dá)6.75億美元。在達(dá)到某些臨床和后期監(jiān)管里程碑后，額外的股權(quán)對(duì)價(jià)包括185萬股Lyell普通股。潛在交易總金額約為8.6億美元（約合人民幣61.25億元）。

LYL273正在推進(jìn)具有巨大未滿足需求的結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，已獲得FDA授予治療mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）的快速通道資格。目前，1期臨床試驗(yàn)正在繼續(xù)招募難治性mCRC患者，以確定推薦的2期劑量。

01.

獨(dú)家靶點(diǎn)：CAR-T治療難治性結(jié)直腸癌，首次觀察到客觀臨床活性

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥死亡第二大原因，約半數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為晚期結(jié)直腸癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，全球每年新增超過190萬例結(jié)直腸癌患者，每年大約90萬人死于結(jié)腸或直腸癌，其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，5年生存率＜15%，開發(fā)新的治療策略用于晚期結(jié)直腸癌很有必要。鳥苷酸環(huán)化酶-C（GCC）表達(dá)于胃腸上皮細(xì)胞，是治療結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的重要靶點(diǎn)。目前，斯丹賽在這一靶點(diǎn)CAR-T上具有獨(dú)家性。

LYL273是一種新型的自體GCC靶向CAR--T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品，用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥（mCRC）和其他表達(dá)GCC的癌癥。資料顯示，LYL273是一種慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，由靶向?qū)嶓w瘤的GCC CAR，CD19 CAR及細(xì)胞因子組成。其通過CD19 CAR促進(jìn)實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增，使CAR-T細(xì)胞向腫瘤遷移和浸潤，并且增加CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷能力。

2024年，一項(xiàng)發(fā)布在JAMA Oncology的中國研究表明，對(duì)于接受過預(yù)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，接受GCC19CART治療安全且可耐受。文章指出，這是作者團(tuán)隊(duì)所知的首次CAR-T療法治療難治性結(jié)直腸癌且觀察到客觀臨床活性的研究。

數(shù)據(jù)顯示，在接受任一劑量的共15例患者中，6例（40%）達(dá)到部分緩解（PR），5例為疾病穩(wěn)定（SD），4例病情進(jìn)展（PD），整體臨床獲益率（DCR）為73%。而在2x106CAR-T細(xì)胞/kg劑量水平下，ORR和DCR分別提升至57.1%和100%，無進(jìn)展生存期（FPS）顯著高于1x106低劑量水平治療組（6.0個(gè)月vs.1.9個(gè)月），且中位總生存期（mOS）達(dá)到了26.1個(gè)月。

在美國進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1，使用LYL273治療難治性mCRC的患者達(dá)到了67%的總體反應(yīng)率和83%的疾病控制率（完全和部分反應(yīng)加穩(wěn)定疾病），在迄今為止研究的最高劑量水平下具有可管理的安全性。

今年8月，LYL273完成用于三線或以上的復(fù)發(fā)/難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(R/R mCRC)患者的美國I期臨床試驗(yàn)關(guān)鍵劑量爬坡試驗(yàn)。在1x106與2x106CAR-T細(xì)胞/kg的兩個(gè)劑量組中，均未觀察到3級(jí)或以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。尤其，LYL273在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性：在2x106CAR-T細(xì)胞/kg劑量水平下，5名已經(jīng)評(píng)估療效的患者中有4名（80%）達(dá)到客觀緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為6.9個(gè)月。

02.

實(shí)體瘤CAR-T：破局細(xì)胞擴(kuò)增、殺傷能力、腫瘤微環(huán)境難題

CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤需要解決四個(gè)關(guān)鍵問題：CAR-T細(xì)胞遷移（trafficking）與浸潤（inflitration）、CART細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增受限（amplification）、有限的殺傷能力以及T細(xì)胞耗竭難以在體內(nèi)維持（persistence）。

LYL273（GCC19CART）源于斯丹賽自主研發(fā)的針對(duì)實(shí)體瘤CoupledCAR?平臺(tái)。該平臺(tái)使用雙重CAR方法來刺激免疫系統(tǒng)，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增；增強(qiáng)了與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的基因表達(dá)，改善了CAR-T細(xì)胞向腫瘤遷移和浸潤受到抑制的困境；增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷能力；進(jìn)入實(shí)體瘤后，CoupledCAR可刺激機(jī)體產(chǎn)生、募集更多的免疫細(xì)胞產(chǎn)生更有效和持久的反應(yīng)。

斯丹賽創(chuàng)始人肖磊博士在接受動(dòng)脈網(wǎng)此前采訪時(shí)提到，“盡管CAR-T僅能識(shí)別占細(xì)胞抗原總數(shù)不到20%的細(xì)胞表面抗原，但根據(jù)血液腫瘤的經(jīng)驗(yàn)，一種血液腫瘤只需要一個(gè)細(xì)胞表面抗原就能夠靶向和治療。所以原則上講，只需要一個(gè)有效的實(shí)體瘤的靶點(diǎn)就可以用于治療一種實(shí)體瘤。細(xì)胞表面抗原應(yīng)該能夠找到相當(dāng)多個(gè)合適的實(shí)體瘤靶點(diǎn)。例如，我們找到了治療腸癌的靶點(diǎn)GUCY2C，以及治療甲狀腺癌的靶點(diǎn)TSHR。因此難以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原不應(yīng)該成為CAR-T不能夠治療實(shí)體瘤的原因，更不該解讀為CART比TCR-T或TIL技術(shù)有效性可能更差。實(shí)際上，三個(gè)技術(shù)平臺(tái)如果都能找到合適的靶點(diǎn)，接下來將要面對(duì)同樣的問題，如抑制性腫瘤微環(huán)境。CAR-T一定會(huì)因?yàn)槠浜唵我撞僮鳎斓匕l(fā)展改進(jìn)，最終勝出。”

目前，斯丹賽已將CoupledCAR?平臺(tái)擴(kuò)展至其他實(shí)體瘤產(chǎn)品線，如治療前列腺癌的產(chǎn)品PAPCAR-T，數(shù)據(jù)顯示出明顯的臨床活性；以及卵巢癌、甲狀腺癌等臨床需求巨大的實(shí)體瘤。

2009年，肖磊博士創(chuàng)立了斯丹賽，并從2016年初全職擔(dān)任公司CEO。2005年，肖磊博士回國后，在中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所擔(dān)任PI。此前，他獲得了德國慕尼黑大學(xué)博士學(xué)位，隨后在約翰霍普金斯大學(xué)從事博士后研究，在胚胎/誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，細(xì)胞療法和基因編輯領(lǐng)域有著20余年的經(jīng)驗(yàn)。

作為國內(nèi)早期入局的CAR-T Biotech，斯丹賽曾獲多家醫(yī)療領(lǐng)域資本支持，并在全球范圍內(nèi)擁有百余項(xiàng)全球?qū)＠皩＠暾?qǐng)。2016年完成鼎暉創(chuàng)投和健橋資本投資的A輪融資；2017年底，斯丹賽完成了包括火山石資本、高特佳投資、軟銀中國等的1.8億元B輪融資；2019年完成領(lǐng)航新界領(lǐng)投的B+輪融資；2021年達(dá)成超4000萬美元C輪融資，由鼎暉VGC領(lǐng)投、多家投資機(jī)構(gòu)跟投。

03.

“不差錢”的海外買家：現(xiàn)金+股權(quán)對(duì)價(jià)的長期合作模式

從交易細(xì)節(jié)來看，“現(xiàn)金+股權(quán)對(duì)價(jià)”具有鮮明的合作屬性。對(duì)于斯丹賽而言，此次交易更重要的是GCC19CART出海價(jià)值，并將向全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域展示與驗(yàn)證其實(shí)體瘤平臺(tái)CoupledCAR?。

對(duì)于Lyell而言，LYL273交易完成將加強(qiáng)其實(shí)體瘤管線布局。

Lyell是個(gè)“不差錢”的海外買家。公告指出，Lyell當(dāng)前預(yù)計(jì)2025年的凈現(xiàn)金使用量將在1.55億美元至1.6億美元之間，不包括交易的4000萬美元預(yù)付款，低于其之前1.75億美元至1.85億美元的凈現(xiàn)金用途指導(dǎo)。交易完成后，Lyell預(yù)計(jì)其現(xiàn)金將足以供應(yīng)其大型B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)和進(jìn)展更新，以及LYL273一期臨床試驗(yàn)的額外臨床數(shù)據(jù)，為直至2027年的運(yùn)營提供資金。

Lyell創(chuàng)立于2018年，總部位于美國加州舊金山，聚焦克服癌癥免疫療法中的T細(xì)胞衰竭，致力于開發(fā)針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者的下一代CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品。

早期，Lyell同步推進(jìn)CAR-T、TCR-T與TIL三大T細(xì)胞療法。2019年與GSK達(dá)成協(xié)議，就靶向NY-ESO-1合作開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T管線。核心管線包括CAR-T療法LYL797、TIL療法LYL845，TCR-T療法NY-ESO-1C239。

但在2024年6月，基于其專有的Gen-R技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的核心產(chǎn)品LYL797（ROR1靶向CAR-T）在三陰乳腺癌的I期臨床中發(fā)生了1例死亡事件。患者在第41天出現(xiàn)5級(jí)呼吸衰竭后死亡；22%的患者出現(xiàn)肺炎相關(guān)的劑量限制毒性，最常見的嚴(yán)重程度為3級(jí)或更高。雖然FDA并未即刻叫停臨床試驗(yàn)，但Lyell在四個(gè)月后全面停止了LYL797的臨床開發(fā)，同時(shí)放棄了LYL845在內(nèi)的所有TIL項(xiàng)目。

而后，Lyell迅速進(jìn)行了戰(zhàn)略調(diào)整——推進(jìn)其自有平臺(tái)早期管線的同時(shí)，通過收購與授權(quán)合作豐富臨床階段管線。自有平臺(tái)方面，以LYL797為基礎(chǔ)開發(fā)的下一代ROR1 CAR-T療法LYL119，結(jié)合四項(xiàng)新型重編程技術(shù)。臨床前研究表明，LYL119具有提供有效而持久作用的潛力，正在推進(jìn)至一項(xiàng)針對(duì)ROR1實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)。

2024年10月，Lyell收購了ImmPACT Bio，支付3000萬美元的預(yù)付款和3750萬股Lyell普通股，獲得當(dāng)前進(jìn)展最快的臨床管線LYL314。這是一款下一代雙靶向CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞療法，已獲得用于治療三線或三線以上復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的快速通道資格認(rèn)定，預(yù)計(jì)在年底更新PiNACLE試驗(yàn)進(jìn)度，2027年提交BLA。今年4月，LYL314已獲得FDA的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定，用于治療接受過兩種或兩種以上既往治療后復(fù)發(fā)或難治性LBCL的成年患者。

資本背景上，Lyell與中國鏈接緊密，并擁有著同樣“不差”的產(chǎn)業(yè)端資源。2021年6月17日，Lyell在納斯達(dá)克上市。主要股東包括ARCH Venture Partners、GSK、Foresite Capital、Gemini Investments、Milky Way Investments；藥明康德、高瓴、紅杉中國均為其股東。

Lyell創(chuàng)始人Richard D.Klausner從事過近30年的過繼性細(xì)胞療法研究，是美國國家科學(xué)院、美國藝術(shù)與科學(xué)院、美國國家醫(yī)學(xué)院院士，曾任美國國家癌癥研究所第十一任所長、蓋茨基金會(huì)全球健康執(zhí)行董事。作為醫(yī)療健康領(lǐng)域的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，他曾是illumina前高級(jí)副總裁、首席醫(yī)療官和首席機(jī)會(huì)官，參與創(chuàng)立與管理Juno Therapeutics、GRAIL、Sonoma Bio、LifeMine Therapeutics等多家明星Biotech。

2021年紅杉全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)峰會(huì)上，Richard D.Klausner院士在與紅杉資本全球執(zhí)行合伙人沈南鵬的對(duì)談中提到：“在過去的5年里，不管是人員質(zhì)量還是創(chuàng)新性上，中國的生物科技行業(yè)的成長令人印象深刻。生物科技行業(yè)需要從科技行業(yè)來吸取經(jīng)驗(yàn)——我們正在看到，生物技術(shù)領(lǐng)域的一流企業(yè)都是平臺(tái)型公司。不是慣常說的合同外包加工或技術(shù)工具公司，而是像Moderna這樣具有拓展性、可以生產(chǎn)“APP”，甚至是生物科技領(lǐng)域里供普通消費(fèi)者使用的“殺手級(jí)應(yīng)用程序（killer apps）”。 我認(rèn)為我們將會(huì)看到一批比想象中更雄心勃勃、善于擴(kuò)張的生物科技公司，他們將不再僅僅是憑借著一款好的產(chǎn)品從而迅速‘賣身’給大型制藥企業(yè)，而是更會(huì)和科技企業(yè)一樣崛起。”

對(duì)于斯丹賽而言，現(xiàn)在就是這個(gè)崛起時(shí)刻。

*封面來源：123rf

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