六歲女孩為何跳不動(dòng)？瑞金專家抽絲剝繭，揪出染色體里的“絆腳石”

初秋，瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科肖園主任醫(yī)師的診室里，6歲的甜甜（化名）在媽媽的攙扶下慢慢走進(jìn)來。這個(gè)本該像小麻雀一樣蹦蹦跳跳的孩子，卻顯得格外“笨重”。

診室里來了

一位不會(huì)跳躍的小姑娘

01

“醫(yī)生，孩子兩年前就發(fā)現(xiàn)不對(duì)勁了。”甜甜媽媽的聲音帶著焦慮，“一開始以為是缺鈣，補(bǔ)了半年沒效果，后來幼兒園老師說她跑步總摔跤，跳也跳不動(dòng)，連滑梯都上不去。我們跑了好幾家醫(yī)院，查了血、做了B超，甚至查了基因，都說不出個(gè)所以然。”

翻看甜甜的病歷本，一串刺眼的 “向上箭頭” 格外醒目：肌酸激酶17303 U/L遠(yuǎn)超22-269 U/L的正常參考范圍。該指標(biāo)主要存在于心肌細(xì)胞與肌肉細(xì)胞中，而外院心超檢查已排除心臟病變，這意味著甜甜的肌肉可能正在 “悄悄受損”。血檢結(jié)果同時(shí)提示，她的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等肝功能指標(biāo)也明顯超標(biāo)。更令人揪心的是，智力評(píng)測(cè)結(jié)果顯示其社會(huì)生活適應(yīng)能力輕度落后，比如不會(huì)自己整理玩具、難以理解簡(jiǎn)單的指令等。此前甜甜在外院接受的全外顯子測(cè)序（一種常用基因檢測(cè)手段），并未發(fā)現(xiàn)能解釋上述癥狀的致病基因。“孩子癥狀如此典型，怎么會(huì)找不到病因？” 甜甜媽媽滿心困惑。兒內(nèi)科肖園主任醫(yī)師細(xì)致分析病歷后，當(dāng)即決定將孩子收入病房進(jìn)一步檢查。

尋找真相，線索指向“DMD”

02

入院后，醫(yī)生給甜甜做了詳細(xì)的體格檢查。當(dāng)讓甜甜從地上站起來時(shí)，她的動(dòng)作讓醫(yī)生心頭一緊：只見她先趴在地上，雙手撐地，膝蓋跪在地面，再用手扶著膝蓋、大腿，逐步“攀爬”身體，一點(diǎn)點(diǎn)把身體“撐”起來，最后才能站直。這個(gè)動(dòng)作，在醫(yī)學(xué)上有個(gè)專門的名字：Gower征陽性，是下肢近端肌肉力量不足的典型表現(xiàn)，尤其常見于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥（如杜氏肌營養(yǎng)不良）。運(yùn)動(dòng)評(píng)估結(jié)果更印證了醫(yī)生的判斷，復(fù)查血液，肌酸激酶依然高達(dá)16034 IU/L。

“孩子的癥狀太像DMD了。” 肖園醫(yī)生說。“DMD”全名叫杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy），是兒童最常見的遺傳性肌肉疾病之一。DMD如同潛伏在肌肉中的 “小偷”，由 X 染色體上的 DMD 基因異常（缺失、突變）所致。該基因負(fù)責(zé)合成肌營養(yǎng)不良蛋白，它是肌肉細(xì)胞的 “支架”，可維持肌肉彈性與穩(wěn)定性。基因異常會(huì)導(dǎo)致蛋白合成受阻，肌肉細(xì)胞失去支撐后逐漸破碎壞死，進(jìn)而造成運(yùn)動(dòng)能力逐步衰退，最終可能累及心臟、呼吸肌危及生命。DMD的癥狀往往在3-5歲左右開始顯現(xiàn)，家長很容易誤以為是“孩子懶”“發(fā)育慢”，從而錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。

DMD特征

①跑不穩(wěn)、爬樓梯難、Gower征陽性；

②肌肉無力“從下到上”：先出現(xiàn)下肢無力（比如走路踮腳尖、容易摔跤），逐漸發(fā)展到上肢（比如舉不起玩具、扣不上紐扣）；

③假性肌肉肥大：小腿肌肉摸起來很硬，看起來 “壯實(shí)”，但其實(shí)是脂肪和結(jié)締組織替代了受損的肌肉，屬于 “虛胖”；

④肌酶顯著升高：就像甜甜的檢查結(jié)果，肌酸激酶常常是正常值的幾十甚至上百倍，這是肌肉細(xì)胞壞死的 “信號(hào)”；

⑤多系統(tǒng)受累：部分孩子可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)合并癥如自閉癥、多動(dòng)癥等（約 30%）、心肌損傷（比如心律失常）、脊柱側(cè)彎（長期肌肉無力導(dǎo)致身體變形）等問題。

DMD基因位于X染色體上，而男性只有一條X染色體，因此男性很容易發(fā)病；而女性有兩條 X 染色體，即使其中一條攜帶異常 DMD 基因，另一條正常的 X 染色體也能合成足夠的 “肌營養(yǎng)不良蛋白”，所以女性通常只是 “攜帶者”，不會(huì)表現(xiàn)出癥狀。那么，為什么身為女孩的甜甜會(huì)出現(xiàn)如此典型的DMD癥狀？

謎底解開，

這個(gè)罕見病終于真相大白

03

為了破解謎題，肖園醫(yī)生團(tuán)隊(duì)給甜甜做了染色體核型分析，她的一條X染色體和一條12號(hào)染色體發(fā)生了“錯(cuò)位”：X 染色體短臂（p21.1區(qū)域）的一段，和12號(hào)染色體長臂（q24.32區(qū)域）的一段 “交換了位置”，這種情況在醫(yī)學(xué)上叫染色體平衡易位。為了精準(zhǔn)確認(rèn)，醫(yī)生又安排了更先進(jìn)的光學(xué)基因組圖譜（OGM）檢測(cè)。如果說染色體核型分析是“拍全身照”，OGM就是“高清CT”，能精準(zhǔn)定位染色體上的每一個(gè)“斷點(diǎn)”。檢測(cè)結(jié)果證實(shí)了猜想：甜甜X染色體的斷裂點(diǎn)，恰好位于DMD基因的第44號(hào)內(nèi)含子區(qū)域。這就像一條“基因項(xiàng)鏈”被攔腰剪斷，導(dǎo)致DMD基因無法正常工作，自然無法合成“肌營養(yǎng)不良蛋白”。

但是，甜甜另一條正常的X染色體，為什么沒能“救場(chǎng)”？檢查顯示，她體內(nèi)正常的那條X染色體竟然100%失活了！就像工廠里的“備用發(fā)電機(jī)”完全罷工，只剩下那條攜帶斷裂DMD基因的X染色體在“孤軍奮戰(zhàn)”。至此，甜甜的“怪病”終于真相大白：染色體平衡易位，導(dǎo)致X染色體上的DMD基因斷裂，失去功能；正常X染色體100%失活，無法彌補(bǔ)DMD基因的缺陷；雙重打擊下，肌肉細(xì)胞缺乏“肌營養(yǎng)不良蛋白”，引發(fā)DMD。

終于知道“敵人”是誰，甜甜一家既難過又松了口氣。雖然目前DMD還無法徹底治愈，但通過綜合治療，能有效延緩病情進(jìn)展，提高孩子的生活質(zhì)量。

“面對(duì)兒童肌肉疾病，不能只依賴單一檢查，需要多維度排查。”肖園主任醫(yī)師提醒家長，如果孩子出現(xiàn)3歲后仍跑不穩(wěn)、容易摔跤，且癥狀逐漸加重；無法完成雙腳跳、爬樓梯困難，需要用手輔助；小腿肌肉異常“粗壯”，但力量差；孩子學(xué)習(xí)能力、語言發(fā)育比同齡孩子慢等癥狀，一定要及時(shí)就醫(yī)。

門診信息

兒內(nèi)科

肖園 主任醫(yī)師

專家門診： 周二下午、周四下午、周五上午

國際醫(yī)療部：周五下午

肌營養(yǎng)不良專病

專病門診：周五下午

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撰文丨王燕菲 祁潔

審核丨肖園