《細胞》子刊：肥胖致胰島素抵抗的原因，竟然搞錯了？科學家發現問題主要在大腦對營養過剩“反應過激”

*僅供醫學專業人士閱讀參考

胰島素抵抗這個詞，想必大家已經不陌生了。胰島素抵抗是糖尿病的先兆，這意味著細胞已經不能響應胰島素發揮相關功能，無法正常下調血糖，在不斷的惡性循環中導致糖尿病。

傳統觀點認為，肥胖導致的胰島素抵抗主要來自于胰島素信號系統的損傷，但近期發表在《細胞·代謝》雜志上的一篇論文卻指出，這事兒怪不了胰島素不努力，而是我們的大腦反應太“過激”。

羅格斯大學Christoph Buettner團隊的研究結果發現，高脂飲食會過度激活交感神經系統（SNS），導致去甲腎上腺素（NE）等兒茶酚胺（CA）類神經遞質大量釋放，觸發了脂肪組織分解，并導致后續的代謝障礙。

當研究者減少了小鼠的SNS兒茶酚胺釋放，小鼠即使吃著高脂的食物、猛猛長胖，卻也不會出現胰島素抵抗和脂肪肝等代謝障礙問題。

論文題圖

肥胖是2型糖尿病的主要風險因素之一。相較正常體重個體，超重個體患糖尿病風險超過3倍，肥胖個體風險更是10倍以上。

而糖尿病的發生更是非常隱匿的，在肥胖出現之前，就能夠以胰島素抵抗的形式悄悄潛伏，帶來葡萄糖不耐、脂肪組織功能障礙、肝脂肪變性等問題。

傳統觀點認為，這首先是靶組織中胰島素信號傳導出了問題，但這與實際情況卻產生了一定的分歧。有研究結果發現，胰島素信號受損并不能夠完全解釋胰島素抵抗，在肥胖早期，細胞胰島素信號通路還完好的階段，胰島素已經不能在肝臟和脂肪等靶組織中起效了。

Christoph Buettner一直都非常關注大腦調節代謝和其中胰島素的作用，他想到了另外一條有關的通路，交感神經系統。

交感神經系統通過去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經遞質參與調控代謝，它還控制胰高血糖素釋放與胰島素打擂臺。不過交感神經系統具體拿的什么劇本我們并不清楚。

既往研究交感神經作用普遍依賴于切除模型，本次研究中則使用了一種新的模式小鼠（ TH△per），這種小鼠可以用他莫昔芬誘導條件敲除酪氨酸羥化酶，使外周組織的交感兒茶酚胺水平顯著降低90%以上，但中樞水平維持不變，如此避免了舊模型的潛在問題。

研究者給小鼠實行了短期增肥計劃，鼠糧換成了富含脂肪的高脂飲食（HFD）。有趣的事情發生了，TH△per小鼠和對照的正常小鼠同樣大吃大喝、同樣長胖不少、空腹胰島素水平相當，但 TH△per小鼠空腹血糖、葡萄糖耐受等指標并未像對照組小鼠一樣惡化。

TH△per小鼠并未因短期高脂飲食導致胰島素抵抗

研究者分析發現，高脂飲食簡直就是交感神經系統的“雞血”，短期高脂飲食就能夠迅速提升交感神經活動，導致去甲腎上腺素的大量釋放，促進脂肪組織分解，血漿甘油三酯水平升高。

持續高脂飲食喂養12周， TH△per小鼠仍舊就維持了胖但健康的狀態，而對照組小鼠已經脂肪肝、胰島素抵抗、炎癥、甚至肝纖維化幾毒俱全了。

HFD對照小鼠出現了明顯的肝脂肪變性和炎癥

由此來看，交感神經在代謝中的作用還真夠重要的，以交感神經作為靶點或許能夠有一些效果非常出色的藥物出現。不過既往的腎上腺素能阻滯劑大多并沒有表現出什么對肥胖患有有益的效果，研究者猜想作用靶點可能還得再仔細研究研究。

另外，高脂飲食到底是怎么讓交感神經這么“過激”的，目前我們也沒搞清楚。研究者準備從神經遞質在其他疾病中的作用下手，尋找新的契機。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00376-0

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03513-z

本文作者 | 代絲雨