《自然》：癌細(xì)胞太惡毒了！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，卵巢癌會抑制T細(xì)胞的脂質(zhì)運(yùn)輸通路，斷T細(xì)胞“糧油”丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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雖然現(xiàn)代人喜歡“談油色變”，但不可否認(rèn)脂質(zhì)是一種相當(dāng)優(yōu)秀的能量來源，很多細(xì)胞賴以脂質(zhì)維生，包括沖鋒在對抗病原體和腫瘤第一線的CD8+T細(xì)胞，充足且有效的脂質(zhì)攝取和代謝是保障它們戰(zhàn)斗力的關(guān)鍵。

然而就是這么重要的脂質(zhì)供應(yīng)，癌細(xì)胞卻有方法說斷就斷。

今日，《自然》雜志發(fā)表了來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊的研究成果，研究者們發(fā)現(xiàn)了CD8+T細(xì)胞能夠有效運(yùn)輸脂質(zhì)的關(guān)鍵通路轉(zhuǎn)膠蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）。FABP5負(fù)責(zé)外源脂肪酸的獲取和其在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸，而TAGLN2則負(fù)責(zé)把FABP5送到T細(xì)胞表面、讓它發(fā)揮最大作用。

狡詐的是，研究者在卵巢癌（OC）中發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)會抑制T細(xì)胞中的TAGLN2表達(dá)，使得T細(xì)胞空有一“肚子”FABP5卻發(fā)揮不了作用，因缺乏能量來源而陷入功能障礙的窘境。

研究者嘗試在嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）中過表達(dá)TAGLN2，發(fā)現(xiàn)這能有效對抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的負(fù)面影響，對卵巢癌小鼠起到顯著的治療效果。

或許，這是攻克以免疫抑制著稱、對大量治療手段耐藥的轉(zhuǎn)移性卵巢癌的一條新出路。

論文題圖

這個課題首先始自一個疑問——為什么卵巢癌中T細(xì)胞那么不給力？

事實(shí)上，浸潤卵巢癌的T細(xì)胞普遍表現(xiàn)出了功能失衡，以能量代謝異常、應(yīng)激反應(yīng)激活和效應(yīng)功能不足為特征。

我們知道，對T細(xì)胞來說，功能和命運(yùn)很大程度上取決于可利用的營養(yǎng)資源和正確的代謝途徑，其中一個重要的營養(yǎng)源就是脂質(zhì)。

那么是因?yàn)闆]有脂質(zhì)嗎？這就更奇怪了，因?yàn)槁殉舶┑沫h(huán)境中并不缺乏脂質(zhì)。

研究者分析了高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者的腹水、腫瘤組織、外周血，發(fā)現(xiàn)其中的CD8+T細(xì)胞中的確出現(xiàn)了脂質(zhì)攝取的缺陷，但是在其中過表達(dá)關(guān)鍵的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FABP5，也并沒有恢復(fù)T細(xì)胞攝取脂質(zhì)的能力。

進(jìn)一步分析顯示，原來是位置出現(xiàn)了問題。來自HGSOC患者的CD8+T細(xì)胞與未患癌者相比，其實(shí)FABP5的總水平是相近的，但前者的FABP5主要留存在細(xì)胞內(nèi)而非細(xì)胞表面。

沒給合適的崗位，確實(shí)發(fā)揮不了作用啊。

小鼠實(shí)驗(yàn)可見，隨著卵巢癌進(jìn)展，F(xiàn)ABP5總水平持續(xù)增加（右），但T細(xì)胞表面水平降低（左）

這樣看來，是卵巢癌做了些什么，讓T細(xì)胞失去了FABP5這員大將的幫助。

研究者嘗試篩選了與FABP5存在相互作用的多種細(xì)胞骨架蛋白，最終鎖定了TAGLN2。TAGLN2是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，屬于鈣調(diào)蛋白家族。它在平滑肌中普遍表達(dá)，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中有復(fù)雜的功能。

在CD8+T細(xì)胞中，正是TAGLN2與FABP5結(jié)合并將它搬到了細(xì)胞表面。

深入研究結(jié)果顯示，卵巢癌的微環(huán)境帶來的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活了轉(zhuǎn)錄因子XBP1，XBP1抑制了TAGLN2表達(dá)，致使FABP5只能被困在T細(xì)胞內(nèi)部，無法達(dá)到細(xì)胞表面協(xié)助脂質(zhì)攝取，最終造成了T細(xì)胞的“軟弱無力”。

或許這就是既往針對卵巢癌的細(xì)胞療法屢屢失敗的原因吧。

那么TAGLN2是否可以成為新的突破口呢？

研究者設(shè)計了一個不會被XBP1干擾表達(dá)的TAGLN2基因，將其轉(zhuǎn)入一種正在進(jìn)行晚期卵巢癌臨床試驗(yàn)的CAR-T細(xì)胞中。這種CAR-T細(xì)胞也被稱為嵌合內(nèi)分泌受體T細(xì)胞（CER-T），它整合了促卵泡激素受體（FSH）的兩個亞基，可用于靶向FSH受體陽性的卵巢癌。

從小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，能夠正常表達(dá)TAGLN2大大改善了CAR-T的療效，小鼠生存顯著提升，癌癥轉(zhuǎn)移顯著減少。

正常表達(dá)TAGLN2可大大改善CAR-T療效

由此看來，卵巢癌難對付不是沒有理由的，它竟然能夠通過這種方式阻斷T細(xì)胞獲取“糧油”，實(shí)在是狡猾至極。好在我們也找到了關(guān)鍵的TAGLN2，之后應(yīng)該能找到合適的應(yīng)對方法。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08071-y

[2]https://www.news-medical.net/news/20241023/Researchers-discover-how-ovarian-tumors-cripple-immune-cells.aspx

本文作者 | 代絲雨