【J. Org. Chem.】氨基變疊氮，條件溫和，安全易操作，收率高達98%！

有機疊氮化物是現代合成化學中通用性極強的官能團。傳統疊氮制備方法有諸多缺陷：烷基鹵化物 / 磺酸酯與疊氮化鈉親核取代，無機疊氮化物易爆、有毒，存在安全隱患。重氮轉移法（胺直接轉疊氮），原子經濟性更優，但常用試劑（三氟甲磺酰疊氮 TfN?）易爆、需金屬催化、需酸性條件下過量 NaN?制備，毒性與安全風險高；咪唑鎓磺酰疊氮鹽酸鹽成本高且有爆炸風險；氟磺酰疊氮 FSO?N?仍需疊氮鹽合成，且化學選擇性差，對脂肪族、芳香族胺無差別反應。

近期，北京化工大學丁勝濤團隊報道了利用商用芳基磺酰疊氮化物TsN?在溫和條件下，可高效將脂肪族伯胺轉化為疊氮化物；該重氮轉移反應對脂肪族氨基表現出顯著優先性，優于芳香族氨基。這種化學選擇性可一步合成同時含疊氮基與苯胺基的雙官能團分子，為化學生物學與材料修飾領域提供實用、可規模化制備的正交 “可點擊” 砌塊合成路線。【J. Org. Chem. 2026, 91, 4082–4090；https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c03200】

反應條件優化

以對甲氧基芐胺與 TsN?為模型底物，系統篩選堿、當量、溶劑、反應時間。

堿的關鍵作用：無堿時乙腈中無產物；DBU（1,8 - 二氮雜雙環 [5.4.0] 十一碳 - 7 - 烯）效果最優，1.5 當量 DBU、乙腈、室溫、1 小時，目標產物收率97%。三乙胺、二異丙基乙胺收率僅 5%、6%；TBD、TMG 收率 65%、87%；NaOH、K?CO?收率 75%、89%。

溶劑兼容性：THF（92%）、EtOAc（87%）、DMF（90%）、DMSO（60%）均適用；純水體系收率 71%，乙腈 - 水混合體系（4:1、2:1）收率 91%、90%（Entries 16-17），可兼容水相條件。

替代試劑：p-ABSA 在最優條件下同樣高效，收率 90%（Entry 18）。

最優標準條件：胺（1.0 eq）、TsN?（1.5 eq）、DBU（1.5 eq）、乙腈（0.3 M）、室溫、空氣下攪拌。

底物適用范圍 在最優反應條件下，對底物適用范圍進行篩選。

芐胺類：含給電子 / 吸電子取代基均兼容，產物 1-10 收率67%-97%；鄰位烷氧基取代底物收率略降（產物 9，67%）。

N-雜環脂肪胺：吲哚、吡嗪、苯并咪唑類底物高效反應，產物 12-16 收率60%-98%。

Boc保護胺：兼容Boc基團，產物 18、19 收率80%-93%，可制備疊氮 - 氨基雙官能砌塊。

大位阻胺：α- 仲 / 叔脂肪胺、金剛烷胺類底物，產物 20-32 收率最高93%；鄰位未保護羥基會降低活性（產物 22，40%），硅基保護后收率提升至 80%（產物 23）。

生物活性胺：勒胺、氨氯地平、阿格列汀、3'- 氨基 - 3'- 脫氧胸苷、金剛乙胺均成功轉化，產物 33-37 收率73%-95%。

氨基酸類：苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸需 3.0 當量 DBU，產物 38-43 收率66%-82%；賴氨酸兩個氨基均可轉化，實現氨基酸后期修飾。

芳香族胺底物（反應性極差，體現選擇性）：苯胺本身無產物；對甲基苯胺僅 15% 收率（產物 45）；對甲氧基苯胺 50% 收率（產物 46）；對氰基苯胺完全不反應。雜芳基胺同樣難以轉化，證實對芳香族胺惰性。

化學選擇性合成雙官能砌塊： 同時含脂肪族氨基與芳香族氨基的底物（對氨基芐胺、間氨基芐胺、鄰氨基芐胺），僅脂肪族氨基發生反應，芳香氨基保留，產物 48-50 收率88%-90%，實現高選擇性一步制備疊氮 - 苯胺砌塊。

放大合成與應用拓展

克級放大：4 - 氨基苯乙胺 10 mmol 規模反應，1 小時收率91%（產物 51）；對比 FSO?N?僅 7% 收率，凸顯本方法選擇性優勢。

傳統方法缺陷：產物 51 既往制備需高溫、多步（總反應 78 小時）、收率低，本方法一步、溫和、高收率解決。

正交衍生化應用： 1、苯胺基參與 ，收率 90%（產物 52），疊氮基參與 CuAAC 點擊反應，收率 84%（產物 53）； 2、苯胺基縮合-環氧開環引入炔基，收率 74%-86%（產物 54-55），疊氮基參與 IrAAC 環加成，收率 77%（產物 56）。 實驗操作

通用步驟 A（標準條件）：室溫下，胺（0.5 mmol，1.0 eq）、磺酰疊氮（0.75 mmol，1.5 eq）、DBU（0.75 mmol，1.5 eq）溶于乙腈（1.5 mL，0.3 M），TLC 監測反應完全后，減壓濃縮，硅膠柱層析純化。

通用步驟 B（羧酸 / 大位阻底物）：DBU 用量提升至 3.0 當量，其余同步驟 A。

安全提示：芳基磺酰疊氮需在通風櫥、防護屏后操作，避免接觸金屬與加熱；含疊氮反應液不可蒸干，廢棄物按規程中和。

本文建立了溫和、無金屬的重氮轉移方法，采用 商用芳基磺酰疊氮化物TsN? ，高效將脂肪族伯胺轉化為疊氮化物，對芳香族胺具有高化學選擇性。該方法規避了傳統重氮轉移試劑的安全與操作局限，底物范圍廣泛；其選擇性可直接制備疊氮-苯胺骨架，可放大合成并通過多重正交點擊反應衍生化，為合成化學與化學生物學提供實用、通用的 “可點擊” 砌塊合成平臺。

參考資料：Chemoselective Diazotransfer of Primary Aliphatic Amines into Azides Using Commercial Aryl Sulfonyl Azides；Linlin Xu, Ningning Song, Yu Wang, Xiu Wang, and Shengtao Ding*； J. Org. Chem. 2026, 91, 4082–4090；https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c03200