如果你搞砸了實(shí)驗(yàn)，說不定就能發(fā)Nature了

1956年，威爾遜·格雷特巴奇（Wilson Greatbatch）正在布法羅大學(xué)的慢性病研究所組裝一臺(tái)記錄心音的振蕩器。

威爾遜·格雷特巴奇，植入式心臟起搏器的發(fā)明者 （圖片來源：buffalo.edu）

他從零件盒里拿出一個(gè)電阻焊上去，接通電源。電路沒有按預(yù)期工作，而是自己開始發(fā)出脈沖，頻率大約每秒一次，跟人的心跳節(jié)奏差不多。

格雷特巴奇低頭一看零件盒，發(fā)現(xiàn)自己拿錯(cuò)了：應(yīng)該用10千歐的電阻，他焊上去的是1兆歐的，差了100倍。

換大多數(shù)人，大概會(huì)罵一句然后拆掉重來。

但格雷特巴奇盯著那個(gè)有節(jié)奏跳動(dòng)的電路看了一會(huì)兒。

當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)上有一個(gè)難題：有些人的心臟自身電信號(hào)傳導(dǎo)出了問題，心跳過慢甚至?xí)蝗煌Ｌ枰粋€(gè)外部裝置定期發(fā)出電脈沖來“提醒”心臟保持跳動(dòng)，這就是心臟起搏器。當(dāng)時(shí)已有的起搏器體積跟電視機(jī)差不多，只能放在病床旁邊。

而格雷特巴奇手里這個(gè)因?yàn)槟缅e(cuò)電阻而產(chǎn)生的微型脈沖電路，恰好能輸出跟心跳同頻的電信號(hào)，而且小到可以塞進(jìn)人體。他意識(shí)到自己可能剛剛發(fā)明了植入式心臟起搏器。他沒猜錯(cuò)。根據(jù)2015年的研究，今天全世界大約有300萬人體內(nèi)裝著這個(gè)東西。

七十年后的2026年3月，劍橋大學(xué)一位博士生也犯了一個(gè)類似性質(zhì)的“錯(cuò)誤”，只不過對(duì)象不是電阻，而是一整個(gè)催化劑。他的結(jié)果是什么呢？

對(duì)照實(shí)驗(yàn)居然出了結(jié)果？

做過實(shí)驗(yàn)的人都知道，對(duì)照實(shí)驗(yàn)是科學(xué)方法里最無聊的一步。

你把實(shí)驗(yàn)中的核心變量拿掉，然后確認(rèn)結(jié)果是：什么都不發(fā)生。它存在的全部意義，就是證明你觀察到的現(xiàn)象確實(shí)是由那個(gè)變量引起的，不是別的什么東西在搗亂。對(duì)照實(shí)驗(yàn)的理想結(jié)局是平靜、空白、無事發(fā)生。

大衛(wèi)·瓦希（David Vahey）是劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院的博士生，在埃爾溫·賴斯納（Erwin Reisner）教授的課題組做光化學(xué)研究。他當(dāng)時(shí)在測(cè)試一種光催化劑，看它能不能促成兩類有機(jī)分子的偶聯(lián)反應(yīng)。按標(biāo)準(zhǔn)流程，他做了一個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)：把光催化劑拿掉，只留起始原料和光源，確認(rèn)離開催化劑后反應(yīng)不會(huì)發(fā)生，以此證明催化劑才是反應(yīng)的關(guān)鍵。

劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院研究員埃爾溫·賴斯納教授（左）與該院博士生大衛(wèi)·瓦希在實(shí)驗(yàn)室中。（圖片來源：Nordin ?ati?）

反應(yīng)發(fā)生了。

而且產(chǎn)物不是他想要的偶聯(lián)產(chǎn)物，而是一種完全不同的東西。起始原料中的一個(gè)芳香環(huán)上，多出了一段碳鏈，而且它長(zhǎng)在了一個(gè)按經(jīng)典化學(xué)理論來說不應(yīng)該長(zhǎng)的位置。催化劑不在了，反應(yīng)不但沒停，反而拐進(jìn)了一條沒人見過的路。

后來的分析表明，兩種起始原料在光照下自己湊到了一起，形成了一種叫“電子供體-受體復(fù)合物”（EDA復(fù)合物）的臨時(shí)結(jié)構(gòu)，不需要外部催化劑就能吸收光能、啟動(dòng)反應(yīng)。換句話說，原料自己充當(dāng)了催化劑。瓦希的“標(biāo)準(zhǔn)操作”沒有任何失誤，但他拿到了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作不該給出的結(jié)果。

要理解這里的“不應(yīng)該”，需要說一下弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)（Friedel-Crafts reaction）。

1877年，化學(xué)家弗里德爾和克拉夫茨發(fā)現(xiàn)了一種把碳鏈接到芳香環(huán)上的方法。芳香環(huán)就是苯環(huán)那一類由碳原子組成的六邊形環(huán)狀結(jié)構(gòu)，大量藥物分子的骨架里都有它。弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)有一個(gè)特點(diǎn)：它偏好在電子密度高的芳香環(huán)上工作，新接上去的碳鏈會(huì)跑到環(huán)上電子最密集的位置。這個(gè)選擇性規(guī)律統(tǒng)治了有機(jī)化學(xué)將近一個(gè)半世紀(jì)。

瓦希看到的反應(yīng)恰好反過來。碳鏈接到了電子密度低的芳香環(huán)上，而且落在了電子最少的位置。用論文里的術(shù)語說，這是一個(gè)“反弗里德爾-克拉夫茨烷基化反應(yīng)”（anti-Friedel-Crafts alkylation）。
更出乎意料的是驅(qū)動(dòng)力。整個(gè)反應(yīng)不需要任何催化劑，只需要一盞普通的LED燈。起始原料在光照下自發(fā)形成了一種臨時(shí)結(jié)構(gòu)，叫做“電子供體-受體復(fù)合物”（electron donor-acceptor complex，簡(jiǎn)稱EDA復(fù)合物）

該化學(xué)反應(yīng)由一盞 LED 燈驅(qū)動(dòng)，該燈可引發(fā)自維持的連鎖反應(yīng) 圖片來源：Nordin ?ati?

這個(gè)EDA復(fù)合物吸收可見光后產(chǎn)生自由基（一種帶有未配對(duì)電子的高活性分子碎片），自由基引發(fā)了一個(gè)能自己維持下去的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，一路把碳鏈裝到了“錯(cuò)誤”的位置上。全程在室溫下完成，不需要貴金屬催化劑，不需要有毒試劑，整套設(shè)備里最貴的東西大概就是那盞LED燈。

要說這件事有什么意義，看后來有制藥行業(yè)巨頭參與他們的研究就明白了。他們感興趣的是一個(gè)叫“后期功能化”（late-stage functionalization）的需求。

簡(jiǎn)單說就是：一個(gè)藥物分子已經(jīng)基本合成完畢，結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，身上掛著各種敏感的官能團(tuán)，但你還想在某個(gè)特定位置做一點(diǎn)微調(diào)，讓藥效更好或者副作用更小。這一步的傳統(tǒng)工藝常常需要用到一些不太“友好”的化學(xué)試劑，比如：三丁基錫氫化物是持久性環(huán)境污染物，有機(jī)鋰試劑接觸空氣會(huì)自燃，六價(jià)鉻氧化劑是致癌物，氯化鋁之類的強(qiáng)路易斯酸腐蝕性強(qiáng)且產(chǎn)生大量廢物等。它們有效，但代價(jià)不低。

瓦希的方法用一盞LED燈替代了上面這些。

底部橙色標(biāo)注的"Late-stage functionalization"區(qū)域：化合物46是奈韋拉平（HIV藥物），47是啶酰菌胺（農(nóng)用殺菌劑），48是美替拉酮（類固醇合成抑制劑），49來自吉非貝齊（降脂藥）。這四個(gè)農(nóng)化分子被成功修飾。 （圖片來源：文獻(xiàn)1）

2026年3月12日，這項(xiàng)研究以"Anti-Friedel-Crafts alkylation via electron donor-acceptor photoinitiation"為題發(fā)表在Nature Synthesis上。論文里展示了對(duì)奈韋拉平（一種治療HIV的藥物）和啶酰菌胺（一種農(nóng)用殺菌劑）等多種復(fù)雜分子的后期修飾，并將反應(yīng)放大到克級(jí)規(guī)模、適配了連續(xù)流工藝。阿斯利康參與評(píng)估了該方法的工業(yè)適用性。研究組還和都柏林圣三一學(xué)院的計(jì)算化學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，訓(xùn)練了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測(cè)底物的反應(yīng)性，準(zhǔn)確率93%。

意外本身并不稀缺，稀缺的是那個(gè)人

賴斯納教授事后說：瓦希本可以把對(duì)照實(shí)驗(yàn)里的異常結(jié)果當(dāng)成一次污染或者操作失誤，直接忽略掉。多數(shù)人大概也會(huì)這么做，畢竟對(duì)照實(shí)驗(yàn)出結(jié)果最常見的原因就是樣品不干凈。

但瓦希注意到了一件事：產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)不像是隨機(jī)污染的產(chǎn)物，它有清晰的區(qū)域選擇性，而且這個(gè)選擇性恰好跟弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)的經(jīng)典規(guī)律相反。一個(gè)隨機(jī)的雜質(zhì)不會(huì)表現(xiàn)出這么干凈的選擇性。

于是他重復(fù)了實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)結(jié)果可以復(fù)現(xiàn)，然后花了大量時(shí)間鑒定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)、排查反應(yīng)機(jī)理，最終拼出了EDA復(fù)合物引發(fā)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的完整路徑。“那個(gè)瞬間，選擇調(diào)查而不是忽略，才是發(fā)現(xiàn)發(fā)生的地方。”

這話在科學(xué)史上并不新鮮。差不多同樣的情節(jié)已經(jīng)反復(fù)上演過很多次了。

1928年，弗萊明從假期回到倫敦圣瑪麗醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿被青霉菌污染了。霉菌周圍有一圈區(qū)域，原本長(zhǎng)滿的葡萄球菌全部死了。他后來的傳記作者麥克法蘭（Gwyn Macfarlane）把這次污染描述為“一系列幾乎不可思議的巧合”。

弗萊明與青霉素（圖片來源：dailymail）

但弗萊明之所以能認(rèn)出這個(gè)污染的意義，是因?yàn)樗诳咕镔|(zhì)領(lǐng)域已經(jīng)浸泡了幾十年，他知道自己在看什么。話雖如此，弗萊明本人始終沒能完成青霉素的純化工作，又過了12年，牛津大學(xué)的弗洛里和錢恩才解決了這個(gè)問題。

受限于篇幅，這里就不舉其他例子了，有小伙伴想到的可以在評(píng)論區(qū)里寫下來。這些故事看多了，會(huì)浮現(xiàn)出一個(gè)模式：意外結(jié)果本身不稀缺。科學(xué)實(shí)驗(yàn)每天都在產(chǎn)出意外結(jié)果，絕大部分只是因?yàn)槟闶只嘶蛘咴噭┦艹绷恕Ｕ嬲∪钡模亲⒁獾侥莻€(gè)異常并追查下去的人。

認(rèn)知科學(xué)家鄧巴（Kevin Dunbar）和富格爾桑（Jonathan Fugelsang）估計(jì)，大約30%到50%的科學(xué)發(fā)現(xiàn)涉及某種形式的意外。

巴斯德說過一句被引用到濫的話：“機(jī)遇只眷顧有準(zhǔn)備的頭腦。”（出自1854年里爾大學(xué)演講）雖然爛俗，但經(jīng)得起檢驗(yàn)。這里的“準(zhǔn)備”不是“做好了計(jì)劃”，而是“擁有足夠的背景知識(shí)，能判斷出一個(gè)異常結(jié)果是噪音還是信號(hào)”。

弗萊明認(rèn)出了霉菌的抗菌作用，因?yàn)榭咕芯烤褪撬谋拘小８窭滋匕推嬲J(rèn)出了電路脈沖的醫(yī)學(xué)潛力，因?yàn)樗谇髮W(xué)期間了解過心臟傳導(dǎo)阻滯的報(bào)告。瓦希認(rèn)出了異常產(chǎn)物的化學(xué)價(jià)值，因?yàn)樗苓^系統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)訓(xùn)練，知道弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)的選擇性意味著什么，也就知道違反它意味著什么。

但光有知識(shí)不夠。實(shí)驗(yàn)室里出現(xiàn)“不對(duì)勁”的結(jié)果是家常便飯。追蹤每一個(gè)異常既不現(xiàn)實(shí)也不高效，大部分時(shí)候你確實(shí)只是搞砸了。能區(qū)分“值得追查的異常”和“純粹的噪音”，還需要判斷力；判斷力來自長(zhǎng)時(shí)間的一線經(jīng)驗(yàn)。

有時(shí)候，“什么都不發(fā)生”沒有如期發(fā)生，反而是最有意思的結(jié)果。當(dāng)然，前提是你得看見它，而不是罵一句就把培養(yǎng)皿扔了。

參考文獻(xiàn)：

[1] Vahey, D. M., Mu, M., Bonke, S. A., Sommer, T., Vangal, P., Mallia, C., García-Melchor, M. & Reisner, E. (2026). Anti-Friedel–Crafts alkylation via electron donor–acceptor photoinitiation. Nature Synthesis. DOI: 10.1038/s44160-026-00994-w
[2] St John's College, University of Cambridge. (2026, March 12). Failed experiment by Cambridge scientists leads to surprise drug development breakthrough. https://www.joh.cam.ac.uk/
[3] Sand M. Did Alexander Fleming Deserve the Nobel Prize?J. Science and Engineering Ethics, 2020, 26(2): 899-919.
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Role_of_chance_in_scientific_discoveries

作者：蘇澄宇