從Nature子刊看中山七院易陳菊等團隊揭示AD治療新范式

在阿爾茨海默病（AD）中，大腦里的小膠質細胞本該像“清潔工”一樣清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，但它們卻“罷工”甚至“縱火”——釋放炎癥因子、損傷神經元，導致記憶逐漸崩塌。如何讓這些細胞“改邪歸正”？中山大學附屬第七醫院易陳菊研究員、陸軍軍醫大學牛建欽教授及查正寶教授團隊在《Nature Communications》發表的最新研究給出了答案：阻斷小膠質細胞上的連接蛋白43（Cx43）半通道，可使其轉變為神經保護性表型，并顯著逆轉AD小鼠的認知缺陷

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60746-w

研究團隊重點通過一系列動物行為學實驗，嚴謹評估了治療前后的認知功能變化。本文帶您聚焦這些關鍵的行為學方法及結果。

行為學實驗方法詳解

研究采用APP/PS1淀粉樣變小鼠模型，分別進行基因敲除和藥物干預實驗。行為學測試包括：

1. 新物體識別（Novel Object Recognition, NOR）

• 目的：檢測小鼠的短期識別記憶能力。

• 裝置：敞口箱體，上方連接上海欣軟VisuTrack行為學分析系統。

• 流程：適應期后，小鼠依次接觸兩個相同物體（熟悉期）和一新一舊兩個物體（測試期）。系統自動記錄小鼠對每個物體的探索時間。

• 指標：辨別指數（新物體探索時間/總探索時間）。

2. 巴恩斯迷宮（Barnes Maze）

• 目的：評估小鼠的空間學習與記憶能力。

• 裝置：圓形平臺，邊緣有多個孔洞，其中一個連接逃生暗盒。

• 流程：訓練4天，每天讓小鼠找到逃生洞；第5天撤去暗盒，記錄小鼠到達目標洞的潛伏期和錯誤次數。

• 目的：排除藥物對運動能力或焦慮水平的影響。

• 流程：將小鼠放入曠場箱，自由活動5-10分鐘，系統分析總運動距離、中央區停留時間等。

大小鼠通用型曠場實驗，XR-XZ301，上海欣軟

Visutrack動物行為學分析軟件，XR-VT，上海欣軟

所有測試均在雙盲條件下進行，確保結果客觀可靠。

行為學結果亮點 基因敲除Cx43改善認知

與未治療的APP/PS1小鼠相比，特異性敲除小膠質細胞Cx43的APP/PS1小鼠在新物體識別測試中辨別指數顯著提高，表明短期記憶恢復；在巴恩斯迷宮中，找到逃生洞的潛伏期明顯縮短，空間學習能力增強。而曠場實驗顯示運動總距離和中央區時間無差異，排除運動或焦慮的干擾。

納米藥物TAT-Cx43@LNPs同樣有效

團隊開發了一種可穿透血腦屏障的脂質納米顆粒遞送系統，將Cx43阻斷肽包裝其中。從8月齡APP/PS1小鼠開始，每周一次腹腔注射，持續6周。治療后：

• 新物體識別：辨別指數從模型組的0.2左右回升至接近正常小鼠的0.6；

• 巴恩斯迷宮：找到目標洞的潛伏期由60秒以上縮短至30秒以內；

• 曠場實驗：運動能力無異常，表明認知改善具有特異性。

這些行為學改善與神經病理學變化相一致：斑塊周圍神經突損傷減少、突觸可塑性恢復、小膠質細胞轉為抗炎狀態。

結語

研究通過嚴謹的行為學范式（新物體識別+巴恩斯迷宮+曠場實驗），結合VisuTrack自動化分析系統，強有力地證明：靶向小膠質細胞Cx43半通道，即使不減少Aβ總量，也能有效逆轉AD小鼠的認知障礙。這一策略為AD治療提供了全新的“神經保護”范式，目前已進入臨床前驗證階段。

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