Gut丨詹麗杏研究組合作揭示硒代謝異常誘導中性粒細胞衰老并重塑肝癌免疫微環境的新機制

近日，中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究組與江蘇省人民醫院徐驍教授、浙江中醫藥大學附屬第一醫院包海標教授、海軍軍醫大學長海醫院李剛教授合作，在國際學術期刊Gut在線發表了題為Selenoprotein P Deficiency Drives Hepatocellular Carcinoma Progression via Induction of Neutrophil Senescence and Immunosuppressive Microenvironment的研究成果。該研究首次發現肝臟腫瘤中硒蛋白P（SEPP1）將誘導腫瘤微環境中性粒細胞發生衰老樣重編程，通過表觀遺傳修飾重塑肝癌的免疫抑制性微環境，促進腫瘤進展。本研究確認了肝癌中硒干預靶向中性粒細胞的免疫干預策略。

肝細胞癌（HCC）是全球范圍內高發的惡性腫瘤，其復雜的免疫微環境是導致免疫治療耐受的關鍵原因。近年研究顯示中性粒細胞是肝癌微環境中重要的免疫細胞，具有高度的異質性和可塑性。盡管已有研究提示衰老樣中性粒細胞具有免疫抑制功能，但其在肝癌中的分子特征及誘導機制尚不明確。流行病學研究也顯示血清硒及SEPP1水平降低與肝癌風險增加密切相關，但其背后的生物學機制不明。

研究團隊通過對多種小鼠肝癌模型及人肝癌樣本的整合分析發現，SEPP1在肝癌組織中顯著下調。利用單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）技術，研究人員在肝癌組織中鑒定出了一群獨特的“衰老樣”腫瘤浸潤中性粒細胞（TINs）。這群細胞以Cdkn1a（p21）、S100a8/9及Vegfa的高表達為特征，展現出顯著的衰老相關分泌表型（SASP）。實驗證明，肝臟特異性敲低SEPP1會顯著增加這群衰老樣中性粒細胞的比例，進而抑制CD8+T細胞的浸潤與活性，促進肝癌進展。

在機制方面，研究發現腫瘤來源的SEPP1是中性粒細胞通過LRP8受體攝取硒的關鍵載體。當肝癌由于高氧化應激壓力下SEPP1缺失時，中性粒細胞內硒代謝紊亂，導致硒化氫（H?Se）產量不足及S-腺苷甲硫氨酸（SAM）累積。這種硒代謝穩態紊亂導致了H3K4me3組蛋白修飾的增加，從而在表觀遺傳水平上開啟了促衰老基因及SASP相關基因（如S100a8/9）的表達，驅動了中性粒細胞的衰老樣重編程表征。

在臨床轉化研究中，研究人員驗證了機體硒補充（如硒代蛋氨酸及亞硒酸鈉）能夠恢復肝臟SEPP1水平，有效逆轉中性粒細胞的衰老樣表型，并顯著增強抗PD-1免疫治療在肝癌模型中的療效。與機制相吻合，使用經典的衰老細胞清除藥物（Senolytics）如達沙替尼聯合槲皮素（D&Q）也能顯著減輕SEPP1缺失導致的腫瘤負擔，恢復肝癌抗腫瘤免疫細胞活性。該研究不僅闡明了微量元素硒細胞代謝與抗中性粒細胞衰老的分子紐帶，也為構建基于“硒營養-免疫代謝”的肝癌綜合治療提供充實的理論依據。

圖：硒蛋白P缺乏通過誘導中性粒細胞衰老和免疫抑制微環境促進肝癌進展

中國科學院上海營養與健康研究所博士后焦佳正、已畢業博士研究生宋樂樂，以及西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院許圣均博士為該論文的共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究員、江蘇省人民醫院徐驍教授、浙江中醫藥大學附屬第一醫院包海標教授、海軍軍醫大學長海醫院李剛教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/04/01/gutjnl-2025-336422.full

制版人：十一

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