Science：CAR-T之后，CAR-A問世

近期，科學(xué)家們在阿爾茨海默病（ AD ）治療方面連獲突破。與 3 月 4 日中國科學(xué)家在 Cell 雜志首次發(fā)表新型靶向蛋白降解技術(shù)SPYTAC相隔一天，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個研究團隊在Science發(fā)表了首創(chuàng)療法——CAR-A，單次注射在小鼠中取得了良好的治療效果。

阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致年齡相關(guān)性癡呆的最常見原因，其病理過程始于細(xì)胞外的β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，進而發(fā)展為神經(jīng)元內(nèi)的tau蛋白病變，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。目前，減緩 AD 進展最有效的策略是使用Aβ 單抗。然而，這類藥物存在一些局限性，包括需要高劑量和重復(fù)給藥（每月一次或兩次）、治療窗口狹窄、諸如淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常等風(fēng)險，以及對 Fc 受體γ亞基（FcRγ）信號的依賴。這些挑戰(zhàn)凸顯了開發(fā)新的治療方法的必要性。

在這項新研究中，科學(xué)家們開發(fā)的CAR-A療法只需注射一次就能防止小鼠體內(nèi)淀粉樣斑塊的形成（在斑塊開始形成之前接受治療）。此外，對已經(jīng)出現(xiàn)斑塊的小鼠進行一次治療，就能使淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量減少了一半。

CAR-A 技術(shù)在阿爾茨海默病相關(guān)模型中對淀粉樣蛋白病變的治療應(yīng)用（來源：Science）

CAR-A療法與用于癌癥治療的 CAR-T 療法類似，后者是將T細(xì)胞經(jīng)改造后表達嵌合抗原受體（CAR）以識別和殺傷癌細(xì)胞，而CAR-A療法“改造”的則是星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes），使其能夠清除大腦中那些導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的有害蛋白質(zhì)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于大腦中的免疫細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)清除大腦中的“廢物”，但在神經(jīng)退行性疾病的情況下，如果受到過度刺激，這些細(xì)胞可能會出現(xiàn)功能障礙。為了減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的清潔負(fù)擔(dān)，研究人員將大腦中數(shù)量最多的細(xì)胞類型——星形膠質(zhì)細(xì)胞，改造成了能夠清除淀粉樣蛋白的“機器”——通過腺相關(guān)病毒（AAV）對星形膠質(zhì)細(xì)胞進行基因改造，使其能夠表達抗 Aβ 抗體的單鏈可變區(qū)（scFv），并將其與吞噬受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相融合（通過AAV-PHP.eB-GFAP體內(nèi)遞送CAR到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞中）。

攜帶會增加患阿爾茨海默病風(fēng)險的基因突變的小鼠，在出生六個月后就會在大腦中形成大量的β-淀粉樣蛋白斑塊。研究人員給兩組AD小鼠模型注射了攜帶CAR表達基因的病毒：一組在小鼠形成斑塊前注射，一組在斑塊在大腦中聚集后注射。之后，他們等待了3個月。

CAR-A療法（綠色）成功地降低了小鼠大腦中有害的β-淀粉樣蛋白斑塊（藍色部分）的數(shù)量（來源：Yun Chen，WashU Medicine）

分析結(jié)果顯示，在第一組更年輕的小鼠中，CAR-A療法能夠阻止β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。在接近6個月大時（此時未經(jīng)治療的小鼠的大腦通常已經(jīng)充滿了有害的斑塊），接受治療的小鼠大腦中無斑塊形成。與此同時，對于治療時大腦中已布滿斑塊的小鼠，接受CAR-A治療后相較對照組（注射了未攜帶CAR基因的“空病毒”）β-淀粉樣蛋白斑塊減少了 50%。

據(jù)悉，基于該研究中的重要發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們已經(jīng)申請了一項CAR-A關(guān)于相關(guān)專利。在未來的研究中，他們將繼續(xù)改進CAR-A療法，通過微調(diào)其設(shè)計，以更精準(zhǔn)地靶向有害蛋白，同時確保對正常腦細(xì)胞功能不會產(chǎn)生不良影響。此外，通過調(diào)整CAR使其識別腦瘤上的特異性標(biāo)志物，有望直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

“這項研究標(biāo)志著首次成功實現(xiàn)了對星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因改造，使其能夠特異性靶向并清除阿爾茨海默病小鼠大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊。盡管還需要進行更多工作來優(yōu)化這類療法并解決潛在的副作用問題，但這些結(jié)果為將 CAR-A療法開發(fā)為神經(jīng)退行性疾病乃至腦瘤的免疫療法開辟了一個令人興奮的新機遇。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Marco Colonna教授說道。

參考資料：

[1]https://medicine.washu.edu/news/enhanced-brain-cells-clear-away-dementia-related-proteins/

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972-contributors

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