Nat Commun |?毛鳳彪/喬杰團隊合作發布哺乳動物早期胚胎中eccDNA的動態圖譜與調控潛能研究

在真核生物體內，除線性染色體外，還存在一類特殊的環狀DNA分子，即染色體外環狀DNA（eccDNA）。研究表明，eccDNA的形成與DNA損傷修復過程密切相關。依據片段長度的差異，數百kb至數Mb的長片段環狀DNA被定義為ecDNA，而數十至數kb的短片段則統稱為eccDNA或microDNA。近年來，ecDNA因其在驅動腫瘤異質性及耐藥性中扮演的關鍵角色而成為研究熱點；與此同時，短片段eccDNA亦在正常生理及病理狀態下被廣泛檢出，并具備調控基因表達、參與DNA損傷修復等多種生物學功能。然而，在生命起始的早期胚胎發育階段，eccDNA是否存在、如何產生、發揮何種作用，目前認知仍十分有限。

近日，北醫三院毛鳳彪團隊與喬杰院士、趙曉璐及劉強副研究員，于Nature Communications發表論文：The landscape and regulatory potential of eccDNAs in mammalian preimplantation embryos，揭示了哺乳動物植入前胚胎中eccDNAs的生成機制及潛在調控功能。該研究系統揭示了哺乳動物早期胚胎中eccDNA的動態圖譜及其潛在的調控機制，為探究eccDNA在發育異常及相關疾病中的可能功能開辟了新視角。

針對小鼠早期胚胎，本研究對其自合子至囊胚的各個發育時期進行了全基因組測序，首次系統描繪了eccDNA在該過程中的動態圖譜。分析表明，eccDNA主要富集于轉錄活性較高的基因組區域，且其斷點兩側富集同源序列，提示微同源介導的末端連接修復機制在eccDNA形成中的潛在作用。進一步的干預實驗結果顯示，抑制轉錄活性可顯著降低eccDNA的水平；相反，當干擾轉錄-復制沖突修復通路時，eccDNA含量呈上升趨勢。這些結果提示，轉錄-復制沖突引發的DNA損傷及后續的修復機制在eccDNA的產生過程中發揮著關鍵的作用。本研究聚焦于合子基因組激活（zygotic genome activation,ZGA）這一早期胚胎發育的關鍵事件。功能實驗發現，通過體外合成攜帶ZGA相關基因Mycn與Egfl7調控序列的eccDNA，并將其顯微注射到合子中后，合成eccDNA能夠顯著上調相應靶基因的表達水平，展現出類似于增強子的調控潛能。

圖1. 早期胚胎發育過程中eccDNA的形成及作用機制

總體來看，本研究將eccDNA的研究重心從其在腫瘤中的促癌功能，轉移至系統解析其在生理條件下的動態圖譜與調控機制。本工作首次揭示了哺乳動物早期胚胎發育過程中eccDNA的動態變化規律，闡明了轉錄-復制沖突對其形成的關鍵作用，并證實eccDNA具備作為可移動調控元件參與調控早期胚胎發育相關基因表達的能力（圖1）。該成果為探索eccDNA在生命起始階段的生物學功能提供了新穎的研究視角，不僅推動了早期胚胎基因組動態調控機制的理論發展，也為理解早期胚胎發育障礙的發生機制及優化輔助生殖臨床策略提供了重要的理論基石與實踐指導意義。

北京大學第三醫院毛鳳彪研究員、趙曉璐副研究員、劉強副研究員和喬杰院士為共同通訊作者；博士生魏玲、吳寧、博士后陳露為共同第一作者。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41917015/

制版人： 十一

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