Neuron兩連發！清華大學肖百龍/李雪明揭示果蠅PIEZO通道獨特的離子選擇性機制

機械力感知是生命體感知世界的基礎——從觸摸、疼痛到血壓調節，都離不開一類名為PIEZO的離子通道蛋白。自2010年被發現以來，哺乳動物PIEZO通道已被證實為非選擇性陽離子通道，主要通透鈉、鉀、鈣等陽離子。然而，在漫長的進化過程中，這一通道家族是否發生過功能上的“適應性改變”？昆蟲體內的PIEZO通道是否具有完全不同的離子選擇性？這些問題一直困擾著科學家。

2026年3月31日，清華大學生命科學學院肖百龍教授與李雪明教授團隊合作在《Neuron》期刊發表題為《Structural conservation and ion selectivity adaptation of the mechanically activated PIEZO channel》的研究論文。該研究首次發現果蠅PIEZO通道同時具備高氯離子和高鈣離子通透性，并通過解析其冷凍電鏡結構，揭示了位于通道胞內側的“側塞”結構域是決定這一獨特離子選擇性的關鍵所在。值得一提的是，同日《Neuron》期刊發表了肖百龍教授團隊另一篇Piezo1的研究論文，發現Piezo1是調控腦內液體平衡的關鍵“天平”！詳細報道見：

研究團隊首先通過電生理實驗發現，與小鼠PIEZO1不同，果蠅PIEZO對氯離子的通透性是小鼠PIEZO1的近20倍，對鈣離子的通透性則是其3倍以上。果蠅PIEZO對鎂離子同樣表現出高通透性，且在多種單價陽離子中始終優先選擇氯離子。如此“反常”的離子選擇性在已知離子通道中極為罕見。

為揭示分子機制，研究人員利用冷凍電鏡技術解析了果蠅PIEZO的高分辨率結構。結果顯示，盡管果蠅與小鼠PIEZO的序列相似度僅28%，但二者整體結構高度保守，均呈現獨特的三葉螺旋槳狀構型。值得注意的是，果蠅PIEZO的中央孔道處于較為擴張的狀態，其胞外“帽子”結構域則處于關閉構象，提示其門控機制可能存在物種特異性。

進一步的結構與功能分析將研究焦點鎖定在胞內側的“側塞”結構域。該結構域在果蠅和小鼠PIEZO中序列差異顯著。當將果蠅的整個側塞結構域替換為小鼠的對應序列后，果蠅PIEZO的氯離子和鈣離子選擇性顯著下降，單通道電導也發生改變，甚至其機械敏感性也趨向于小鼠PIEZO1的特性。這表明，側塞結構域不僅是離子選擇性的“開關”，還參與調控通道的機械力響應。

團隊進一步鑒定出側塞結構域中的關鍵氨基酸殘基。組氨酸1391和精氨酸1396位于側塞的螺旋部分，它們與周圍錨定區及C端結構域中的帶電荷殘基形成靜電相互作用網絡。突變這些殘基會嚴重削弱果蠅PIEZO對氯離子和鈣離子的選擇性。有趣的是，盡管組氨酸1391在昆蟲和哺乳動物中高度保守，但精氨酸1396在脊椎動物中進化為了帶電荷較弱的組氨酸，提示這一位點的進化轉變可能是PIEZO通道離子選擇性功能重塑的關鍵。

研究還發現，果蠅PIEZO存在一種天然剪切變體，其側塞結構域部分缺失，但通過重新形成類似的螺旋結構，仍能維持原有的離子選擇性。此外，組氨酸1391的質子化狀態受pH調控，酸性環境下果蠅PIEZO對鈣離子和氯離子的選擇性進一步增強，而突變該位點后pH調控效應消失。

該研究首次揭示PIEZO通道在從昆蟲到哺乳動物的進化過程中，通過“側塞”結構域的序列和構象變化，實現了從“氯-鈣雙選擇性”向“非選擇性陽離子通道”的功能轉變。這一發現不僅加深了對機械力感知分子機制的理解，也為未來針對PIEZO通道的藥物設計提供了新思路。

READING

BioPeers

歡迎關注本公眾號，所有內容歡迎點贊，推薦??，評論，轉發~

如有錯誤、遺漏、侵權或商務合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務，無商業目的~