近20年首個！FDA批準這款創新藥上市

近日，美國FDA加速批準Denali Therapeutics公司開發的創新藥Avlayah（tividenofusp alfa）上市，用于治療亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）。

此次獲批標志著雙重突破：既是該領域近20年來的首個治療新選擇，也是FDA首個獲批的、利用轉鐵蛋白受體介導穿越血腦屏障的酶替代療法。

FDA批準Avlayah的新聞稿

圖片來源：FDA官網

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病理機制與臨床需求

亨特綜合征是一種罕見的先天性代謝性疾病，是一種由于艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶(IDS)缺乏而導致的遺傳相關溶酶體貯積癥。該酶負責分解硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸皮膚素（DS）兩種糖胺聚糖，當酶活性不足時，這些長鏈糖分子在全身細胞溶酶體中進行性蓄積，觸發溶酶體腫脹、氧化應激、炎癥反應和細胞死亡。

該疾病的神經系統受累最為棘手。研究顯示，HS在腦組織蓄積導致GABA能中間神經元密度顯著降低，磷酸化α-突觸核蛋白異常聚集，DNA損傷標志物陽性表達，以及抗氧化酶和谷氨酸轉運體水平下降——這提示神經退行性過程涉及多通路損傷，而非單純的代謝廢物堆積。

在Avlayah獲批之前，亨特綜合征的標準療法為酶替代療法（ERT），如武田的Elaprase（艾杜糖硫酸酯酶）。這類傳統ERT藥物通過甘露糖-6-磷酸受體介導的細胞攝取機制發揮作用，能夠有效進入外周組織細胞，分解累積的糖胺聚糖（GAGs），從而改善肝臟、心臟、骨骼等外周器官的癥狀。

然而，傳統ERT藥物存在一個根本局限：無法有效穿越血腦屏障。血腦屏障是大腦內皮細胞形成的緊密連接結構，具有高度選擇性，能夠阻止大多數大分子藥物（包括傳統ERT藥物）從血液進入大腦組織。

傳統ERT藥物難以到達中樞神經系統，無法有效清除大腦內累積的GAGs，也就無法改善亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）患者的神經系統癥狀，如認知障礙、行為異常、運動功能衰退等。

因此，盡管每周輸注能緩解軀體病變，但患者的認知衰退、行為異常和聽力喪失卻持續進展，最終在青少年期或因并發癥死亡。

這種“外周有效、中樞無效”的困境，使能夠穿越血腦屏障的治療手段成為該領域數十年來最迫切的未滿足需求。

值得一提的是，日本JCR Pharmaceuticals公司開發的IZCARGO（pabinafusp alfa）已于2021年在日本獲批上市，開創了轉鐵蛋白受體介導機制穿越血腦屏障的先河。然而，由于獲批范圍限于日本單一市場，其全球影響力相對有限。

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Avlayah的科學突破

Avlayah的核心創新在于Denali的TransportVehicle?（TV）平臺。該技術通過工程化Fc結構域，使藥物獲得與血腦屏障上高表達的轉鐵蛋白受體（TfR）結合的能力，利用受體介導的轉胞吞機制實現跨屏障遞送。

這一設計的精妙之處在于親和力的精準調控。研究表明，過高的親和力會導致載體－受體復合物在內皮細胞內被捕獲于內體中，而適度的親和力則能促進復合物完成跨細胞轉運后，于腦側被釋放。在非人靈長類模型中，該技術使生物制劑的腦組織暴露量提高數十倍，且實現廣泛分布。

Avlayah是IDS酶與TV平臺的融合蛋白，實現了雙重機制的協同：

中樞遞送與神經保護。通過TV介導的血腦屏障（BBB）穿越，IDS酶直接進入神經元和膠質細胞的溶酶體，分解蓄積的HS。Phase 1/2試驗顯示，治療24周后，患者腦脊液HS水平平均降低91%，93%的患者達到正常化。長期隨訪表明，這種效果持續維持，伴隨適應性行為、認知和聽力的穩定或改善。

外周組織的全面覆蓋。與僅作用于中樞的策略不同，Avlayah通過血液循環分布至全身，通過M6P受體和TV介導的雙重機制被細胞攝取。這種“腦-體雙效”設計使Avlayah成為首個全面應對亨特綜合征多系統表現的整合方案。

FDA基于腦脊液硫酸乙酰肝素（CSF HS）的減少授予加速批準，認定這很有可能預測Avlayah的臨床獲益。該藥同時獲得突破性療法、快速通道、優先審評、孤兒藥和罕見兒科疾病認定，使Denali獲得優先審評券。

目前，Avlayah的驗證性Phase 2/3 COMPASS研究正在進行，該研究的結果將對其能否從加速批準轉為完全批準起到關鍵作用。

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全球研發進展

藥智數據顯示，當前全球獲批藥物僅有4款，分別為百特的環磷酰胺、綠十字株式會社的艾度硫酸酯酶β、Shire plc的艾度硫酸酯酶、JCR Pharmaceuticals的帕濱芙普α。

治療亨特綜合征的上市品種

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

在研管線方面，根據Expert Market Research報告，亨特綜合癥在研品種超100種，涉及50余家公司，呈現技術路徑多元化、臨床階段密集推進的特征。其中，Phase II研究占比42.86%，Phase III占比28.57%，顯示該領域正處于從技術驗證向臨床確證過渡的關鍵階段。

• 基因療法

基因療法被視為潛在的治愈方案，其核心策略是通過AAV載體將正常IDS基因遞送至患者細胞，實現長期酶表達。然而，這一領域近期遭遇重大監管挫折。Regenxbio公司的RGX-121采用AAV9載體鞘內注射直接靶向中樞神經系統，卻在2026年2月遭到FDA拒絕。此次拒絕打破了此前業界對基因療法監管路徑的樂觀預期。

值得注意的是，RGX-121被拒與Avlayah獲批幾乎同時發生，這種分化揭示了監管審評的復雜性。據Fierce Pharma報道，關鍵差異在于審評中心不同（CDER vs CBER）、生物標志物測量全面性，以及數據成熟度。Avlayah測量了更多形式的HS并提交長期隨訪數據，而基因療法的長期安全性和持久性仍存在更多不確定性。

• 底物減少療法與細胞治療

底物減少療法（SRT）提供了另一種干預邏輯。通過小分子抑制GAGs合成的關鍵酶，減少底物產生，從而減輕溶酶體負荷。Inventiva等公司的在研產品利用小分子天然具備BBB穿透能力的優勢，但療效受限于殘余酶活性，且可能帶來脫靶效應。SRT的成功將取決于能否在療效和安全性之間找到最佳平衡點，以及能否與ERT形成互補或替代關系。

更具前瞻性的是細胞治療策略。英國曼徹斯特皇家兒童醫院正在開展亨特綜合征基因療法臨床試驗，旨在通過一次性基因改造，實現患者自身細胞長期生產缺失的酶，從根本上糾正基因缺陷，而非依賴持續的酶替代治療。目前臨床試驗處于早期階段，主要評估安全性和初步有效性，后續需長期監測患者病情進展。

總體而言，亨特綜合征藥物研發正處于技術路徑分化和監管標準重塑的關鍵節點。Avlayah的獲批確立了酶替代療法+BBB穿透技術的可行性，基因療法的監管挫折提示了長期驗證的必要性，而細胞治療和SRT等替代路徑仍在探索中。

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結語

Avlayah憑借其“全身+中樞”的雙重機制獲批，打破了血腦屏障的治療壁壘，為全球患者帶來了新的希望，也為該領域的藥物研發提供了重要的技術參考。

從全球研發進展來看，亨特綜合征的治療已從傳統的酶替代療法，向中樞靶向ERT、基因治療等多元化方向發展，盡管目前仍面臨研發成本高、臨床試驗難度大等諸多挑戰，但隨著技術的不斷突破和監管政策的持續支持，越來越多的創新藥物將逐步推向市場，改變亨特綜合征的治療格局。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考來源：
1.藥智數據-全球藥物分析系統
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560829/
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18060551/
4.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-treat-neurologic-manifestations-hunter-syndrome
5.https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-us-fda-approval-avlayahtm
6.https://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-tividenofusp-alfa-eknm-targeting-neurologic-manifestations-of-hunter-syndrome
7.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-denali-hunter-syndrome-drug-breaking-streak-rare-disease-rejections

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