EMBO J丨劉波課題組在揭示腸道損傷后再生的新生理學信號及分子機制

生物體在組織器官受損后能夠啟動再生過程，修復受損組織，恢復其正常功能。細胞增殖是修復受損組織的關鍵，主要依靠干細胞的分裂分化促進組織再生。然而，細胞增殖失控會增加腫瘤發生風險。再生生物學的一個核心問題是機體如何感知組織損傷并將其轉化為適當的細胞增殖信號。組織損傷伴隨受損細胞內容物的釋放，引起環境滲透壓的改變，但該物理信號能否被轉化成促進組織損傷修復的生理信號仍不清楚。

腸道是動物食物消化和營養吸收的主要器官，也是維持機體穩態的重要屏障。腸道時常經歷劇烈的滲透壓變化，上皮組織易受到物理性、化學性或生物性損傷，因此腸道上皮利用腸干細胞以維持極為活躍的再生過程。 Hippo 信號通路中的轉錄輔因子 YAP 是促進腸道再生的重要分子，其蛋白水平在再生過程中顯著升高。然而，細胞如何感知損傷并提高 YAP 蛋白水平并不清楚。

近 日， 廈門大學劉波課題組在The EMBO Journal發表題為The WNK-OXSR1osmosensingpathway mediates intestinal regeneration via Hippo-YAP signaling的研究論文。該研究揭示損傷伴隨的滲透壓改變能夠作為促進腸道再生的生理學信號，闡明了感知滲透壓改變的WNK-OXSR1信號軸通過調節Hippo-YAP信號軸促進腸道再生的分子機制。

研究人員 首先 利用果蠅 、 小鼠 以及炎癥性腸炎患者樣本 作為實驗模型， 發現 細胞感知滲透壓改變的 WNK-OXSR1 信號通路對于腸道損傷 修復 至關重要。 腸 道再生早期伴隨顯著的滲透壓升高，以及 WNK-OXSR1 信號通路的 顯著激活，且 在 該通路 功能被抑制后，腸道損傷修復能力顯著下降 ，說明滲透壓 改變 作為腸道再生信號的重要作用 。

隨后，研究人員比較了 OXSR1 缺失細胞與野生型對照細胞的轉錄組差異。 RNA-seq 結合 KEGG 通路富集分析顯示，差異表達基因顯著富集于 Hippo 信號通路。進一步在細胞系和腸道干細胞中進行驗證發現， OXSR1 缺失顯著抑制了 YAP 活性；而在腸道干細胞中過表達持續活化的 YAP ，或敲低 YAP 上游的抑制因子 Sav1 ，均可挽救 OXSR1 缺失所致的腸道損傷修復缺陷表型，提示 OXSR1 通過 Hippo-YAP 信號軸參與組織損傷修復的調控。

進一步的機制研究表明， OXSR1 通過促進 F- 肌動蛋白絲（ F-actin ）聚合抑制 Hippo 信號通路，從而增強 YAP 活性并促進腸道損傷修復。具體而言， OXSR1 可直接誘導小 GTP 酶 RhoB 第 37 位蘇氨酸發生磷酸化，破壞 RhoB 與其關鍵調節因子 ARHGAP17 的結合，進而提高 RhoB -GTP 水平。升高的 RhoB -GTP 進一步促進細胞骨架 F-actin 聚合，從而抑制 YAP 磷酸化，提高 YAP 蛋白水平及其活性，最終促進腸道再生。有趣的是，研究人員還發現，通過小分子化合物靶向抑制 WNK-OXSR1 通路活性，可顯著降低腸道再生過程中伴隨的腫瘤發生風險，提示該研究具有潛在的臨床意義。

綜上所述 ，這項研究發現了滲透壓作為促進腸道再生的生理學信號的重要作用，揭示了一個介導腸道再生的 WNK-OXSR1-Rho-Actin-YAP 的新信號軸，對于開發炎癥性腸炎及腸道腫瘤等疾病的治療策略具有重要的指導意義。

廈門大學生命科學學院劉波課題組博士生曹賀銘、助理教授黃夏威、碩士生蔣曉冰為本文共同第一作者。劉波教授為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00738-8

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。