Molecular Cell | 北京大學(xué)高寧/陳曉偉/宋晨團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道Erlin1/2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上組織功能性膜微域的分子機(jī)制

細(xì)胞膜并非均勻的海洋，而是漂浮著一個(gè)個(gè)微小的“功能島”——功能性膜微域。這些富含特定脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的區(qū)域，如同細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、免疫應(yīng)答和病原體入侵的“指揮部”。然而，由于高度動(dòng)態(tài)和異質(zhì)性，它們的組裝機(jī)制一直是未解之謎。SPFH蛋白家族被認(rèn)為是這些微域的“腳手架”，但作為定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的成員，Erlin1與Erlin2如何協(xié)同工作，搭建并調(diào)控這些功能性平臺(tái)，此前尚不清晰。

2026年3月26日，北京大學(xué)高寧團(tuán)隊(duì)、陳曉偉團(tuán)隊(duì)與宋晨團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》期刊發(fā)表題為《The Erlin1/2 complex is a dynamic scaffold for membrane microdomain assembly on the endoplasmic reticulum》的研究。他們利用冷凍電鏡技術(shù)，首次揭示了人源Erlin1/2復(fù)合物組裝成一個(gè)由26個(gè)亞基構(gòu)成的“分子鳥籠”狀結(jié)構(gòu)，闡明了其作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能性膜微域動(dòng)態(tài)支架的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化純化條件，利用冷凍電鏡解析了Erlin1/2復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，13個(gè)Erlin1和13個(gè)Erlin2亞基交替排列，組裝成一個(gè)直徑約24納米、高約15納米的“籠子”。這個(gè)籠子通過每個(gè)亞基的跨膜螺旋錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的腔面?zhèn)龋涞撞坑蒘PFH結(jié)構(gòu)域緊密排列，在膜上圈定出一個(gè)獨(dú)立的納米尺度微區(qū)，如同為膜功能分子劃出了一片“專屬領(lǐng)地”。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Erlin1/2復(fù)合物能招募不同的蛋白“貨物”。例如，與鈣信號(hào)相關(guān)的InsP3R1受體可以被“封裝”在籠子內(nèi)部。有趣的是，當(dāng)使用強(qiáng)力去垢劑破壞籠子周邊的膜環(huán)境時(shí)，兩者的相互作用顯著減弱，這表明這種“物理隔離”機(jī)制是調(diào)控蛋白功能的關(guān)鍵。此外，研究還觀察到單個(gè)的“分子鳥籠”還能進(jìn)一步相互靠近，形成更大尺寸的簇狀結(jié)構(gòu)，這與細(xì)胞內(nèi)免疫熒光染色觀察到的大小不一的點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)相吻合。

為了探索這種結(jié)構(gòu)的生理功能，研究者將目光投向了新冠病毒。已知病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSP6能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)形成雙層膜囊泡，作為病毒RNA的復(fù)制工廠。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NSP6表達(dá)后，內(nèi)源性的Erlin1蛋白會(huì)富集在這些結(jié)構(gòu)中。更關(guān)鍵的是，在小鼠細(xì)胞中敲除Erlin1或Erlin2，會(huì)導(dǎo)致β-冠狀病毒的基因組RNA水平急劇下降超過80%，雙敲除后更是降低90%以上。只有同時(shí)回補(bǔ)正常的Erlin1和Erlin2，才能恢復(fù)病毒的復(fù)制能力，而破壞復(fù)合物組裝的突變體則無法實(shí)現(xiàn)這一功能。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院閆璐博士、前沿交叉學(xué)科研究院2022級(jí)博士生徐子弘、未來技術(shù)學(xué)院2022級(jí)博士生姚遠(yuǎn)航以及定量生物學(xué)中心Tadsanee Awang博士為論文共同第一作者；高寧、陳曉偉以及宋晨為共同通訊作者。本研究同時(shí)得到了北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、核糖核酸北京研究中心、北京大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、生命科學(xué)學(xué)院電鏡平臺(tái)及成像平臺(tái)、膜生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及清華大學(xué)脂質(zhì)質(zhì)譜平臺(tái)的支持。

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