首個紅細胞核酸遞送系統來了！體內生成CAR-M，或為腫瘤治療帶來新突破 | Science子刊封面

3月25日，西湖大學生命科學學院高曉飛課題組聯合北京大學生命科學學院李湘盈團隊在Science Translational Medicine發表研究論文“In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy”，并入選當期封面。該研究提出了一種以紅細胞為基礎的mRNA遞送新策略，能夠將核酸精準遞送至脾臟免疫細胞，并在體內直接誘導生成具備抗腫瘤活性的CAR-髓系細胞（CAR-M），為細胞治療提供了一種不同于傳統體外改造的實現路徑。

來源：Science Translational Medicine

當前主流的脂質納米顆粒（LNP）遞送體系在體內往往優先聚集于肝臟，這在一定程度上限制了其在免疫系統中的應用。針對這一瓶頸，研究團隊將目光轉向紅細胞這一天然循環載體。紅細胞具有良好的生物相容性和極低的免疫原性，同時在生命周期中與脾臟免疫系統存在持續互動。當紅細胞發生衰老或結構變化時，會被脾臟中的吞噬細胞清除，這一過程為其進入免疫微環境提供了天然通道。

該研究利用這一特性，將包裹mRNA的納米顆粒（LNP）穩定固定在紅細胞（erythrocyte）表面，構建了一種新型復合遞送體系。體內分布結果顯示，與傳統LNP主要富集于肝臟不同，mRNA-LNP-Ery優先在脾臟富集，并被髓系免疫細胞高效攝取，而在非靶組織中的分布明顯降低，表現出良好的免疫器官選擇性。

在細胞層面，該遞送方式還帶來了不同于傳統路徑的運輸機制。常規LNP多通過內吞作用進入細胞，隨后大量滯留在內體結構中，導致核酸難以釋放進入胞質。而紅細胞介導的遞送體系則更多依賴吞噬過程進入細胞，其胞內轉運路徑發生改變。成像分析表明，一部分mRNA可以在吞噬體成熟過程中提前釋放，從而顯著提升其進入胞質并參與蛋白翻譯的效率。這一差異為提高核酸藥物的表達效率提供了新思路。

在功能驗證方面，研究團隊進一步遞送編碼嵌合抗原受體（CAR）的mRNA，實現對體內髓系細胞的原位編程。在多種腫瘤模型中，包括免疫抑制程度較高的實體瘤模型，該策略均展現出明顯的抑瘤效果，并顯著延長動物生存時間。值得注意的是，與傳統LNP遞送相比，該方法在約1/10劑量下即可達到更優的治療效果，同時系統性毒性較低，顯示出較好的安全性。進一步研究發現，這一治療效果高度依賴脾臟：在脾臟被移除或免疫系統受損的條件下，抗腫瘤作用明顯減弱。轉錄組分析顯示，體內生成的CAR-M呈現免疫激活相關特征，并能夠促進效應T細胞和NK細胞進入腫瘤組織，從而形成更強的免疫協同反應。

總體來看，該研究建立了一種利用紅細胞實現核酸定向遞送的新策略，并首次實現了在體內直接構建功能性CAR-M。通過將遞送系統與免疫細胞編程相結合，該工作拓展了細胞治療的實現方式，為未來開發更高效、更安全的腫瘤免疫治療手段提供了新的思路。與此同時，這一成果也進一步豐富了紅細胞在生物醫學領域中的應用潛力，從傳統的運輸功能拓展至精準遞送與免疫調控平臺。

注：本文轉載自北京大學新聞網（原標題：生命科學學院李湘盈團隊與合作者開發首個紅細胞核酸遞送系統，靶向脾臟生成體內CAR-髓系細胞治療腫瘤），文章略有改動。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6730

[2]https://news.pku.edu.cn/jxky/76e7d5cf26cd40fea21275b37750391c.htm（來源：北京大學生命科學學院）

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