370萬天價抗癌藥→幾十萬！國產(chǎn)TIL療法突圍，多款已進入關鍵臨床

當CAR-T在血液瘤領域大殺四方時，實體瘤的攻堅戰(zhàn)誰來打？答案是TIL細胞療法。2024年FDA首款產(chǎn)品獲批，2026年中國本土研發(fā)井噴，君賽生物、華賽伯曼等企業(yè)頻頻刷新數(shù)據(jù)。本文將深度解讀TIL細胞療法最新進展，剖析TIL療法是什么治療方法，以及它如何成為癌癥患者的新希望。

一、什么是TIL細胞療法？有哪些優(yōu)勢與挑戰(zhàn)？

在癌癥治療的浩瀚星空中，PD-1抑制劑是“解除封印的剎車”，CAR-T是“人工改造的導彈”，而TIL細胞療法則是那支潛伏已久、最懂敵人的“天然特種兵”。

過去十年，免疫治療徹底重塑了腫瘤治療格局。但對于占癌癥死亡人數(shù)絕大多數(shù)的實體瘤（如肺癌、肝癌、黑色素瘤），我們?nèi)约毙韪鼜娦А⒏志玫闹委熓侄巍?026年的今天，隨著上海君賽生物、華賽伯曼等中國企業(yè)的接連突破，TIL細胞療法正從實驗室的“貴族療法”走向臨床的“普惠方案”。

1. TIL療法是什么治療方法？

那么，TIL療法究竟是什么？TIL細胞療法（Tumor-Infiltrating Lymphocytes Therapy，腫瘤浸潤淋巴細胞療法）是一種利用患者自身免疫細胞來對抗癌癥的創(chuàng)新方法。

圖片來源：NIH官網(wǎng)

治療過程分為四個關鍵步驟：

（1）采集“抗癌尖兵”：通過手術或活檢從患者腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細胞（TILs）。這些細胞天然具備識別患者自身腫瘤獨特抗原的能力，是身體內(nèi)最了解“敵人”的“特種部隊”。

（2）體外“擴軍備戰(zhàn)”：在實驗室中，利用先進的細胞培養(yǎng)技術，將數(shù)量有限的TILs擴增數(shù)百甚至上千倍，形成一支規(guī)模龐大的“免疫軍團”。

（3）回輸“強化部隊”：將擴增后的TIL細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。傳統(tǒng)方案需要配合高劑量IL-2（白細胞介素-2）支持細胞生存，但新一代療法已實現(xiàn)“免清淋、免IL-2”的重大突破。

（4）精準“圍剿作戰(zhàn)”：回輸?shù)腡ILs憑借其天然的多靶點識別能力，精準定位并持續(xù)殺傷腫瘤細胞，實現(xiàn)對癌細胞的針對性清除。

2. TIL細胞療法的優(yōu)勢

（1）天然識別能力：TIL細胞天然存在于腫瘤組織中，能夠識別多種腫瘤抗原，無需像CAR-T那樣進行基因改造。

（2）高效性：在高突變負荷的腫瘤（如黑色素瘤、肺癌）中，TIL療法表現(xiàn)出較高的療效。

（3）個體化治療：由于使用的是患者自身的細胞，減少了排斥反應的風險。

3. TIL細胞療法的挑戰(zhàn)

（1）依賴腫瘤突變負荷：TIL療法的效果很大程度上取決于腫瘤的突變負荷。在突變較少的腫瘤（如胰腺癌、卵巢癌）中，療效有限。

（2）體外擴增導致的免疫疲憊：長時間的體外培養(yǎng)可能導致TIL細胞的功能下降和多樣性降低。

（3）腫瘤微環(huán)境的抑制：腫瘤組織內(nèi)的抑制性因素（如PD-L1、IDO、ARG1等）會限制TIL細胞的功能。

（4）回輸后的持久性問題：傳統(tǒng)TIL療法依賴高劑量IL-2維持細胞生存，但高劑量IL-2會引起嚴重的副作用。

4. 技術升級：基因工程技術的應用

為了克服上述挑戰(zhàn)，研究人員正在嘗試通過基因工程技術對TIL細胞進行改造，以提高其療效和持久性。

（1）去除“剎車”基因：通過基因編輯技術去除抑制T細胞反應的基因（如PD-1、CISH等），可以使TIL細胞維持更長久的活性。

（2）增加“追蹤導航”能力：通過外源基因表達趨化受體（如CXCR2、CCR5），使TIL細胞能夠更好地遷移到腫瘤部位。

（3）自帶“能量補給”：通過導入特定細胞因子基因，使TIL細胞能夠在腫瘤內(nèi)局部分泌因子，提高其耐久性和安全性。

（4）裝上“外掛武器”：將TIL細胞與人工識別系統(tǒng)（如CAR）結(jié)合，形成復合型TIL細胞，兼具CAR-T的精準性和TIL的浸潤優(yōu)勢。

（5）保留“年輕態(tài)”：通過激活干性轉(zhuǎn)錄因子（如TCF-1、FOXO1）和富集記憶干性T細胞亞群，延長TIL細胞的壽命和記憶性。

二、TIL細胞療法的發(fā)展歷程

TIL細胞療法并非一蹴而就的創(chuàng)新，其背后凝聚了科研人員數(shù)十年的探索與努力。早在20世紀80年代，美國國家癌癥研究所（NCI）的Steven A. Rosenberg博士及其同事開創(chuàng)了這一領域的先河。

1980年代初：Rosenberg博士團隊率先嘗試從癌癥患者血液中分離淋巴細胞，并發(fā)現(xiàn)IL-2是激活和長期培養(yǎng)T細胞的關鍵因子。1983年，重組IL-2的成功開發(fā)，使得大規(guī)模生產(chǎn)IL-2成為可能，為T細胞療法的臨床應用鋪平了道路。

1985年：團隊進行了首個涉及淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）的臨床試驗，驗證了自體細胞回輸?shù)陌踩院涂尚行浴?/p>

1987-1988年：Rosenberg博士團隊將目光轉(zhuǎn)向了更精準的TILs。他們開展了首個利用自體TIL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗，并于1988年發(fā)表了初步結(jié)果。試驗表明，在經(jīng)過環(huán)磷酰胺清淋預處理的患者中，回輸TIL并輔以IL-2治療是安全可行的。

1994年：團隊對86名接受TIL治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者數(shù)據(jù)進行了總結(jié)。令人振奮的是，在那個靶向藥和免疫檢查點抑制劑尚未問世的年代，這項“原始”的細胞療法取得了34%的客觀緩解率（ORR）?。

2000–2010年代：隨后研究重點轉(zhuǎn)向提高擴增效率、簡化流程并拓展適應證：從傳統(tǒng)需長期培養(yǎng)和篩選的“經(jīng)典TIL”，發(fā)展到無需腫瘤反應性篩選的“Young TIL”，顯著縮短制備周期并提高細胞活性，在黑色素瘤中觀察到持久緩解。臨床前和早期臨床研究逐漸將TIL用于宮頸癌、肺癌等多種實體瘤，為后續(xù)產(chǎn)業(yè)化奠定基礎。

2010–2020年代：2010年代后，企業(yè)化開發(fā)推動TIL療法走向成熟：以Iovance為代表的公司對TIL制備進行標準化和規(guī)模化，開發(fā)出 lifileucel 等產(chǎn)品，并在黑色素瘤、宮頸癌等適應證中開展關鍵臨床試驗。

2024年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準了Iovance公司研發(fā)的 Lifileucel（商品名Amtagvi）用于經(jīng)治的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，成為全球首個獲批的TIL療法，也是首款獲批用于實體瘤的T細胞療法，標志著TIL療法正式進入臨床應用時代。

Lifileucel基本信息查詢

圖源：摩熵醫(yī)藥-美國FDA批準藥品數(shù)據(jù)庫

三、TIL細胞療法的競爭格局及最新進展

全球TIL療法領域呈現(xiàn)出“一超多強、分化加劇”的局面。以Iovance為首的第一梯隊已跨過商業(yè)化門檻，而以Obsidian、KSQ為代表的第二梯隊正通過基因改造技術試圖實現(xiàn)“彎道超車”。與此同時，中國企業(yè)憑借在工藝上的快速迭代和臨床資源的優(yōu)勢，正在成為不可忽視的重要力量。

據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(https://vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz)統(tǒng)計，截止目前全球已有超過120條TIL療法管線，主要適應癥涵蓋黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌以及卵巢癌等。在國內(nèi)，已有近20家企業(yè)布局TIL療法，其中4條管線處于臨床Ⅱ期，6條處于臨床Ⅰ期，預計未來有望迎來新的突破。

KSQ Therapeutics：KSQ-001EX（KSQ-001）是一種由CRISPR/Cas9基因編輯技術進行工程改造的新型TIL療法，目前處于2期臨床試驗階段。KSQ-001EX 由TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）組成，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術來抑制SOCS1。SOCS1（細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子1）是T細胞內(nèi)的一種“剎車”蛋白，敲除它相當于解除了T細胞的限制，使其對細胞因子更敏感，增殖能力更強，抗腫瘤活性更持久。

KSQ-001EX全球研發(fā)狀態(tài)/進度查詢

圖源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

Obsidian Therapeutics：OBX-115 是一款基于“cytoDRiVE”平臺開發(fā)的基因工程化TIL，目前處于2期臨床試驗階段。其核心在于轉(zhuǎn)入了一個膜結(jié)合的白介素-15（mbIL-15）基因，且該基因的表達受一種小分子藥物（乙酰唑胺）的調(diào)控。這種設計旨在利用IL-15替代高毒性的IL-2，實現(xiàn)T細胞的自我維持與增殖。

華賽伯曼：該公司自主研發(fā)的 FAST-TIL（HS-IT101，臨床II期）在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上首次公布了I期臨床試驗數(shù)據(jù)。FAST-TIL 針對傳統(tǒng)TIL療法的痛點進行了突破性創(chuàng)新，具有IL-2依賴程度更低、腫瘤組織需求量更少、生產(chǎn)時間更短等多項優(yōu)勢。

君賽生物：其研發(fā)的 GC-101 是全球首款無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL療法。目前針對多種晚期實體瘤處于臨床2期研究階段，有望成為中國首個獲批上市的TIL療法。其最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，GC101 在標準治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率達到41.7%，疾病控制率為66.7%。此外，君賽生物的另一款產(chǎn)品 GC-203（處于I期臨床）是全球首創(chuàng)的非病毒載體基因修飾TIL療法，在晚期卵巢癌患者中疾病控制率高達83.3%。

沙礫生物：該公司的 GT-101 是中國首個進入臨床的TIL產(chǎn)品，用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，目前處于2期臨床階段。I期臨床試驗結(jié)果顯示，在11例宮頸癌患者中，客觀緩解率為45.5%，疾病控制率高達90.9%。另一條管線 GT201，處于1期臨床，屬于第二代基因工程化TIL，表達膜結(jié)合IL-15。沙礫生物還開發(fā)了CRISPR雙敲的TIL產(chǎn)品 GT-316，在多線治療失敗的婦科腫瘤患者中取得了超過32周的完全緩解。

藍馬醫(yī)療：其自主研發(fā)的TIL療法 LM-103注射液 已進入關鍵性臨床研究階段，成為國內(nèi)首個針對惡性黑色素瘤且無需聯(lián)合PD-1等抗腫瘤藥物就進入關鍵II期臨床試驗的TIL療法。

LM-103注射液（CTR20254771）臨床試驗信息查詢

圖源：摩熵醫(yī)藥中國臨床試驗數(shù)據(jù)庫

百吉生物：研發(fā)的 BST-02 是全球首款針對肝癌的TIL療法，目前處于I期臨床階段，具有可凍存、無需高劑量IL-2等優(yōu)勢。I期臨床試驗中，一名受試者在接受 BST02 回輸18周后，靶病灶完全消退。

卡替醫(yī)療：創(chuàng)新性地從外周血中分離類TIL細胞進行基因修飾，用于治療膽道腫瘤。一項發(fā)表在《Cell Reports Medicine》上的概念驗證研究顯示，這種ScTIL療法在晚期膽道腫瘤患者中取得了顯著的療效，治療組和對照組的疾病控制率分別為100%和0%，中位總生存期分別為18.3個月和3.2個月。

四、從“天價藥”到“普惠藥”：成本、可及性與未來商業(yè)模式

任何一項創(chuàng)新療法，最終能否惠及廣大患者，關鍵在于其可及性，而成本是決定可及性的核心因素。全球首款TIL療法 Lifileucel 定價高達數(shù)十萬美元，這無疑為許多患者設置了很高的門檻。如何將TIL療法從“天價藥”變?yōu)椤捌栈菟帯保钦麄€行業(yè)面臨的重大課題。

中國企業(yè)在這一方面正展現(xiàn)出巨大的潛力與決心：

本土化研發(fā)與生產(chǎn)：通過自主研發(fā)和規(guī)模化生產(chǎn)，國內(nèi)企業(yè)有望大幅降低TIL療法的制造成本。君賽生物和華賽伯曼均公開表示，其生產(chǎn)成本遠低于海外同類產(chǎn)品，例如，華賽伯曼的 FAST-TIL 成本據(jù)稱僅為 Amtagvi 的十分之一、Search Result 君賽生物的生產(chǎn)成本也不及Iovance的10%。

技術創(chuàng)新驅(qū)動成本下降：

（1）自動化生產(chǎn)：引入自動化、封閉式的細胞制備系統(tǒng)和新型生物反應器，可以減少人力成本，提高生產(chǎn)效率和成功率，是降低成本的關鍵。有研究預測，自動化生產(chǎn)可使TIL制造成本降低30%，長期來看甚至有望降低三分之一。更有機構(gòu)的目標是通過自動化將成本降低90%以上。

（2）簡化治療方案：如君賽生物的“免清淋、免IL-2”方案，不僅降低了藥品本身的生產(chǎn)成本，更大幅削減了患者住院、ICU監(jiān)護、以及處理嚴重不良反應等相關的巨額醫(yī)療費用，從整體上降低了治療的總成本，讓TIL療法更易于在更廣泛的醫(yī)療機構(gòu)中推廣。

（3）商業(yè)模式探索：未來，隨著技術的成熟和成本的下降，TIL療法的商業(yè)模式也可能更加靈活，例如探索按療效付費、金融保險合作等模式，進一步提高患者的可及性。

可以預見，在技術創(chuàng)新和本土化生產(chǎn)的雙重驅(qū)動下，中國將有望率先實現(xiàn)高性價比TIL療法的普及，為中國乃至全球的實體瘤患者提供更可及的生命新希望。

結(jié)語：

TIL療法作為第三類免疫治療的核心手段，正逐步從實驗室走向臨床。隨著基因工程技術的持續(xù)進步，TIL療法有望實現(xiàn)更高的療效、安全性與可及性。未來，該療法或?qū)⒕邆涓兄[瘤微環(huán)境、智能釋放治療因子、自動調(diào)節(jié)活性與持久性的能力，為更多癌癥患者帶來新的希望。我們有理由相信，TIL療法將與手術、放療、化療、靶向治療等傳統(tǒng)手段協(xié)同應用，為人類攻克癌癥這一頑疾貢獻更大力量。