血管微環(huán)境：肝纖維化治療的"新大陸"——解讀四川大學(xué)Cell重磅研究

2026年3月6日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)的重磅成果。四川大學(xué)丁楅森、曹中煒教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院王辰院士、泰德制藥及解放軍總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)，完成了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到人體臨床試驗(yàn)的first-in-class新藥全鏈條研究，為困擾全球的肝纖維化治療難題帶來(lái)了突破性進(jìn)展。

被忽視的"血管共謀者"

肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展為肝硬化、肝癌的必經(jīng)之路，也是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者死亡的主要原因。長(zhǎng)期以來(lái)，研究者的目光主要集中在肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞的損傷修復(fù)機(jī)制上，而血管系統(tǒng)往往被視為被動(dòng)的"受害者"或單純的"運(yùn)輸管道"。

這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)被長(zhǎng)期忽視的真相：血管內(nèi)皮細(xì)胞及其周?chē)母涡菭罴?xì)胞（HSC）并非沉默的旁觀者，而是通過(guò)血管旁分泌（Angiocrine）信號(hào)主動(dòng)推動(dòng)纖維化進(jìn)程的"共謀者"。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在纖維化肝臟中，血管微環(huán)境發(fā)生了顯著的功能障礙。具體而言，肝內(nèi)皮細(xì)胞和血管周?chē)涡菭罴?xì)胞中Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶-2（ROCK2）異常上調(diào)，這種分子變化觸發(fā)了促纖維化的血管旁分泌信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成了"血管病變-纖維化加重-血管進(jìn)一步病變"的惡性循環(huán)。

這一發(fā)現(xiàn)的意義在于，它將血管系統(tǒng)從背景板推到了舞臺(tái)中央——血管微環(huán)境不僅是纖維化的發(fā)生場(chǎng)所，更是驅(qū)動(dòng)疾病持續(xù)演進(jìn)的關(guān)鍵調(diào)控樞紐。

從機(jī)制到藥物：TDI01的誕生

基于上述機(jī)制洞察，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。這一藥物設(shè)計(jì)的精妙之處在于其"精準(zhǔn)打擊"策略：ROCK家族包括ROCK1和ROCK2兩個(gè)成員，而TDI01對(duì)ROCK2的選擇性抑制能夠特異性阻斷血管旁分泌信號(hào)，同時(shí)避免廣譜抑制帶來(lái)的副作用。

在臨床前研究中，TDI01展現(xiàn)了令人振奮的療效：

• 嚙齒動(dòng)物模型：成功恢復(fù)血管正常表型，顯著減輕肝纖維化程度

• 小型豬MASH模型：作為更接近人類(lèi)生理的大型動(dòng)物模型，TDI01同樣顯示出強(qiáng)大的抗纖維化效果

這些結(jié)果不僅驗(yàn)證了ROCK2作為抗纖維化靶點(diǎn)的有效性，更重要的是，TDI01在大型動(dòng)物模型中的成功，為其臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

人體試驗(yàn)：從實(shí)驗(yàn)室到病床邊的關(guān)鍵一躍

該研究最具突破性的貢獻(xiàn)，在于完成了從機(jī)制研究到人體驗(yàn)證的完整閉環(huán)。

TDI01的1期臨床試驗(yàn)首先證實(shí)了其在人體內(nèi)的良好藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性。隨后開(kāi)展的擴(kuò)展臨床試驗(yàn)納入了肝纖維化患者，結(jié)果顯示：

• 安全性良好：患者耐受性優(yōu)異

• 療效趨勢(shì)明確：6名肝纖維化患者中，5名在接受TDI01治療后出現(xiàn)肝纖維化減輕跡象，表現(xiàn)為肝硬度值下降、膠原沉積減少、纖維化分期改善

這一結(jié)果具有里程碑意義：它首次在人體內(nèi)證實(shí)了TDI01對(duì)血管ROCK2的選擇性抑制作用，將體外生化層面的高選擇性轉(zhuǎn)化為真實(shí)的人體靶點(diǎn)抑制證據(jù)。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，"first-in-class"藥物的成功率極低，許多候選藥物在臨床前表現(xiàn)優(yōu)異卻在人體試驗(yàn)中折戟。TDI01能夠在早期臨床試驗(yàn)中顯示出明確的抗纖維化趨勢(shì)，不僅驗(yàn)證了其作用機(jī)制的科學(xué)性，也為后續(xù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)注入了信心。

血管靶向治療的范式轉(zhuǎn)移

這項(xiàng)研究的深層價(jià)值，在于為纖維化疾病的治療開(kāi)辟了全新維度。

傳統(tǒng)抗纖維化策略多聚焦于直接抑制膠原合成或促進(jìn)基質(zhì)降解，而TDI01的作用機(jī)制代表了一種"上游干預(yù)"思路：通過(guò)修復(fù)血管微環(huán)境功能，阻斷促纖維化的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)，從根本上打破纖維化的自我維持循環(huán)。

這種"血管中心"的治療理念具有廣泛的拓展?jié)摿Α＠w維化是多種器官疾病的共同病理終點(diǎn)，包括肺纖維化、腎纖維化、心肌纖維化等。血管微環(huán)境功能障礙是否在這些疾病中扮演類(lèi)似角色？ROCK2抑制劑能否跨界應(yīng)用于其他器官纖維化？這些問(wèn)題值得后續(xù)研究深入探索。

此外，該研究展示的中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)模式同樣值得關(guān)注。從學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的機(jī)制研究，到制藥企業(yè)的藥物開(kāi)發(fā)，再到臨床醫(yī)院的試驗(yàn)驗(yàn)證，形成了產(chǎn)學(xué)研醫(yī)深度融合的創(chuàng)新鏈條。這種全鏈條自主創(chuàng)新的能力，是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向全球前沿的關(guān)鍵支撐。

結(jié)語(yǔ)

肝纖維化治療領(lǐng)域已經(jīng)沉寂太久，TDI01的出現(xiàn)為這個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)了久違的曙光。雖然從早期臨床試驗(yàn)到最終獲批上市仍有漫漫長(zhǎng)路，但這項(xiàng)研究已經(jīng)證明：靶向血管微環(huán)境的抗纖維化策略是可行的，中國(guó)團(tuán)隊(duì)完全有能力在first-in-class原創(chuàng)新藥研發(fā)中占據(jù)一席之地。

當(dāng)血管不再只是被動(dòng)的管道，當(dāng)微環(huán)境成為治療干預(yù)的靶點(diǎn)，我們或許正在見(jiàn)證纖維化治療范式的一次根本性轉(zhuǎn)移。而對(duì)于全球數(shù)億肝病患者而言，這項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究成果，可能意味著距離有效治療的到來(lái)又近了一步。