重磅雙抗ADC，3期成功

近日，百時(shí)美施貴寶與百利天恒共同宣布，其聯(lián)合開發(fā)的雙抗ADC藥物izalontamab brengitecan在中國III期臨床試驗(yàn)中取得雙重主要終點(diǎn)陽性結(jié)果。這一突破不僅標(biāo)志著這款由中國企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)的雙抗ADC正式邁入上市沖刺階段，更讓BMS在2023年下注的84億美元戰(zhàn)略豪賭，迎來了關(guān)鍵的臨床驗(yàn)證。

01

“三連捷”

在腫瘤治療領(lǐng)域，難治性癌癥始終是臨床攻堅(jiān)的核心痛點(diǎn)——這類腫瘤往往具有異質(zhì)性強(qiáng)、耐藥性高、治療手段有限等特點(diǎn)，三陰性乳腺癌、鼻咽癌、食管鱗癌等均位列其中。而iza-bren在III期臨床中實(shí)現(xiàn)的“三連捷”，不僅打破了這類腫瘤的治療困局，更驗(yàn)證了雙抗ADC技術(shù)在難治性實(shí)體瘤中的巨大潛力，為全球腫瘤治療提供了全新的精準(zhǔn)治療范式。

iza-bren的III期臨床突破，首先體現(xiàn)在三陰性乳腺癌領(lǐng)域的歷史性突破。此次公布的BL-B01D1-307試驗(yàn)，針對(duì)的是既往接受過紫杉類藥物治療后進(jìn)展的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者——這類患者屬于晚期難治人群，傳統(tǒng)化療方案的客觀緩解率（ORR）不足20%，中位總生存期（mOS）僅6-8個(gè)月，臨床需求極為迫切。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與醫(yī)生選擇的化療方案相比，iza-bren在PFS和OS兩大核心終點(diǎn)上均表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善，成為全球首個(gè)在III期臨床中對(duì)三陰性乳腺癌實(shí)現(xiàn)雙重主要終點(diǎn)陽性的雙抗ADC藥物。

這一突破的臨床意義尤為重大。長(zhǎng)期以來，三陰性乳腺癌因缺乏明確的靶點(diǎn)，治療主要依賴化療，患者預(yù)后極差，且極易出現(xiàn)耐藥。而iza-bren的雙重終點(diǎn)達(dá)標(biāo)，意味著這款藥物不僅能夠有效控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期，更能真正改善患者的長(zhǎng)期生存結(jié)局，打破了“難治性三陰性乳腺癌無有效治療手段”的魔咒。

事實(shí)上，三陰性乳腺癌的III期成功，只是iza-bren臨床突破的“冰山一角”。在此之前，這款藥物已在鼻咽癌、食管鱗癌領(lǐng)域先后取得III期臨床的重大成功，形成“三連捷”的強(qiáng)勁態(tài)勢(shì)?；趦?yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)，iza-bren用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，以及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)，已被CDE受理，并納入優(yōu)先審評(píng)程序。

iza-bren之所以能在多個(gè)難治性腫瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，核心在于其獨(dú)特的EGFR×HER3雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，徹底打破了傳統(tǒng)ADC“單一靶點(diǎn)”的局限，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重阻斷與精準(zhǔn)殺傷，在提升療效的同時(shí)，有效降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

EGFR與HER3同屬HER家族，在多種上皮性腫瘤中高度表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞增殖、存活等密切相關(guān)。二者存在協(xié)同作用：?jiǎn)我灰种艵GFR易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上調(diào)HER3逃逸殺傷，而同時(shí)阻斷雙靶點(diǎn)可避免該機(jī)制，實(shí)現(xiàn)1+1>2的治療效果。iza-bren的核心創(chuàng)新是融合雙抗與ADC技術(shù)：雙抗部分同時(shí)靶向EGFR和HER3，提升靶向精準(zhǔn)度、降低脫靶不良反應(yīng)并阻斷腫瘤生存信號(hào)；ADC部分搭載Topo1i細(xì)胞毒性載荷，經(jīng)抗體介導(dǎo)內(nèi)化后精準(zhǔn)釋放，高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

SystImmune相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)曾明確表示，基于這種雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制，iza-bren的療效有望優(yōu)于單靶點(diǎn)的抗EGFR或抗HER3 ADC藥物，尤其在克服單一靶點(diǎn)耐藥方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。這一優(yōu)勢(shì)也得到了臨床數(shù)據(jù)的充分驗(yàn)證——在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中，iza-bren的客觀緩解率（ORR）達(dá)到63.2%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療及單一靶點(diǎn)靶向藥物；在鼻咽癌患者中，其ORR也達(dá)到53.6%，為這類難治性腫瘤患者提供了全新的治療選擇。

iza-bren研發(fā)歷程

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

02

從觀望到重注

iza-bren的臨床突破，不僅驗(yàn)證了自身的臨床價(jià)值，更印證了BMS在2023年做出的一項(xiàng)重大戰(zhàn)略決策——以總額高達(dá)84億美元的潛在交易價(jià)值，從SystImmune手中獲得iza-bren在除中國大陸以外地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。這筆交易在當(dāng)時(shí)刷新了多項(xiàng)紀(jì)錄，也讓一直在ADC領(lǐng)域保持“觀望”態(tài)度的BMS，一躍成為全球ADC賽道的“重注者”。

回溯2023年，全球ADC領(lǐng)域正處于白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段，羅氏、阿斯利康、第一三共等巨頭紛紛布局，通過自主研發(fā)、并購合作等方式搶占市場(chǎng)先機(jī)。而BMS在當(dāng)時(shí)的ADC賽道中，卻始終處于“旁觀者”的位置——其管線中缺乏核心ADC產(chǎn)品，在這一熱門賽道的布局嚴(yán)重滯后。但BMS的觀望并非被動(dòng)等待，而是基于對(duì)行業(yè)趨勢(shì)的精準(zhǔn)判斷，最終選擇了一款具有全球領(lǐng)先潛力的中國創(chuàng)新藥，完成了“遲到但精準(zhǔn)”的戰(zhàn)略布局。

2023年12月，BMS與SystImmune達(dá)成戰(zhàn)略合作，協(xié)議約定BMS支付8億美元預(yù)付款、最高5億美元的近期里程碑付款，以及總額高達(dá)84億美元的潛在交易價(jià)值，獲得iza-bren除中國大陸以外地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。這筆交易的核心邏輯，在于BMS精準(zhǔn)看到了iza-bren的技術(shù)優(yōu)勢(shì)與臨床潛力——作為全球首創(chuàng)的EGFR×HER3雙抗ADC，其雙靶點(diǎn)機(jī)制具有不可復(fù)制的創(chuàng)新性，且早期臨床數(shù)據(jù)已充分驗(yàn)證其療效與安全性，有望在多個(gè)難治性實(shí)體瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，填補(bǔ)BMS在ADC管線中的空白。

值得關(guān)注的是，BMS此次戰(zhàn)略押注的不僅是一款藥物，更是中國生物醫(yī)藥的源頭創(chuàng)新能力。在全球藥企紛紛布局ADC賽道的背景下，BMS為何選擇中國創(chuàng)新藥企SystImmune作為合作伙伴，而非傳統(tǒng)的歐美創(chuàng)新企業(yè)？背后折射出的，是全球藥企對(duì)中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力的高度認(rèn)可，以及中國創(chuàng)新藥在全球市場(chǎng)中地位的顯著提升。

對(duì)于BMS而言，選擇與中國創(chuàng)新藥企合作，更是其應(yīng)對(duì)全球ADC競(jìng)爭(zhēng)格局、補(bǔ)強(qiáng)自身管線的戰(zhàn)略必然。當(dāng)前，全球ADC賽道的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入白熱化階段，羅氏的T-DM1、阿斯利康的Enhertu、第一三共的DS-8201等產(chǎn)品已占據(jù)部分市場(chǎng)份額，但這些產(chǎn)品多為單靶點(diǎn)ADC，在克服耐藥、廣譜抗癌方面存在局限。而iza-bren作為全球首創(chuàng)的雙抗ADC，其雙靶點(diǎn)機(jī)制能夠有效彌補(bǔ)單靶點(diǎn)ADC的不足，形成差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，幫助BMS快速切入ADC賽道，并在難治性實(shí)體瘤領(lǐng)域搶占市場(chǎng)先機(jī)。

從戰(zhàn)略意義來看，這筆84億美元的交易，不僅填補(bǔ)了BMS ADC管線的空白，更提升了其在全球抗腫瘤領(lǐng)域的市場(chǎng)話語權(quán)。一方面，iza-bren的成功將為BMS帶來豐厚的市場(chǎng)回報(bào)——三陰性乳腺癌、鼻咽癌、食管鱗癌等適應(yīng)癥全球市場(chǎng)規(guī)模巨大，且目前缺乏有效治療手段，iza-bren上市后有望快速搶占市場(chǎng)份額；另一方面，通過與SystImmune的合作，BMS得以深度布局中國創(chuàng)新藥市場(chǎng)，借助中國的研發(fā)優(yōu)勢(shì)與臨床資源，持續(xù)推進(jìn)iza-bren的全球臨床試驗(yàn)與上市推廣，實(shí)現(xiàn)“中國創(chuàng)新、全球受益”的戰(zhàn)略目標(biāo)。

03

下一站在哪里？

iza-bren的III期成功，不僅標(biāo)志著雙抗ADC技術(shù)的臨床價(jià)值得到充分驗(yàn)證，更推動(dòng)全球ADC領(lǐng)域進(jìn)入“雙靶點(diǎn)協(xié)同”的全新發(fā)展階段。隨著EGFR×HER3雙抗ADC的突破，行業(yè)不得不思考：雙抗ADC的下一站將走向何方？iza-bren的后續(xù)布局將如何延續(xù)優(yōu)勢(shì)？

要回答這些問題，首先需要明確iza-bren在當(dāng)前HER3靶點(diǎn)ADC賽道中的差異化優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)已有多款HER3靶向ADC進(jìn)入臨床階段，其中最具競(jìng)爭(zhēng)力的便是默沙東與第一三共合作的patritumab deruxtecan（HER3 ADC）。與patritumab deruxtecan相比，iza-bren在作用機(jī)制與臨床進(jìn)度上均具有顯著的差異化優(yōu)勢(shì)。

從作用機(jī)制來看，patritumab deruxtecan屬于單靶點(diǎn)ADC，僅靶向HER3，雖然能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)HER3陽性腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，但在應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性和耐藥性方面存在局限——當(dāng)腫瘤細(xì)胞下調(diào)HER3表達(dá)或通過其他靶點(diǎn)逃逸時(shí)，藥物療效會(huì)顯著下降。而iza-bren作為EGFR×HER3雙抗ADC，能夠同時(shí)阻斷兩個(gè)與腫瘤生存密切相關(guān)的靶點(diǎn)，有效避免腫瘤細(xì)胞的逃逸機(jī)制，不僅提升了療效，還降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于EGFR/HER3共表達(dá)或單一靶點(diǎn)耐藥的患者。

從臨床進(jìn)度來看，iza-bren的發(fā)展速度顯著快于patritumab deruxtecan。目前，iza-bren已在三陰性乳腺癌、鼻咽癌、食管鱗癌領(lǐng)域取得III期臨床成功，兩項(xiàng)適應(yīng)癥已提交上市申請(qǐng)并納入優(yōu)先審評(píng)；而patritumab deruxtecan目前仍處于III期臨床研究階段。此外，iza-bren的臨床試驗(yàn)覆蓋范圍更廣，已在十余種實(shí)體瘤中開展研究，廣譜抗癌潛力更為突出，而patritumab deruxtecan的臨床試驗(yàn)主要集中在非小細(xì)胞肺癌等少數(shù)適應(yīng)癥，應(yīng)用范圍相對(duì)有限。

除了與同類藥物的差異化競(jìng)爭(zhēng)，iza-bren的后續(xù)適應(yīng)癥拓展，將成為其延續(xù)優(yōu)勢(shì)、擴(kuò)大市場(chǎng)影響力的核心方向。目前，BMS與SystImmune已明確了兩大重點(diǎn)拓展領(lǐng)域：一是一線治療領(lǐng)域，目前iza-bren的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)既往接受過治療的晚期患者，未來將逐步向一線治療拓展，其中最關(guān)鍵的便是一線三陰性乳腺癌——BMS正在開展一項(xiàng)全球II/III期臨床試驗(yàn)，旨在將iza-bren用于不適合接受抗PD-1/L1檢查點(diǎn)抑制劑治療的一線三陰性乳腺癌患者，若能取得成功，將進(jìn)一步擴(kuò)大其市場(chǎng)份額，改寫三陰性乳腺癌的一線治療格局。

二是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，作為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌的臨床需求極為迫切，尤其是EGFR突變耐藥患者，缺乏有效的后續(xù)治療手段。iza-bren在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌中已取得63.2%的ORR，顯示出優(yōu)異的療效，未來將進(jìn)一步推進(jìn)其在該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取獲批相關(guān)適應(yīng)癥，為EGFR耐藥患者提供新的治療選擇。此外，iza-bren還將逐步拓展至結(jié)直腸癌、胰腺癌等其他實(shí)體瘤領(lǐng)域，持續(xù)挖掘其廣譜抗癌潛力。

iza-bren的發(fā)展，不僅為雙抗ADC技術(shù)的未來指明了方向，更推動(dòng)了中國創(chuàng)新藥企在全球ADC浪潮中的角色轉(zhuǎn)變——從“跟隨者”向“引領(lǐng)者”的躍遷?；仡欀袊鳤DC行業(yè)的發(fā)展歷程，早期主要以仿制藥和me-too類藥物為主，缺乏核心創(chuàng)新能力，只能跟隨全球巨頭的步伐；而近年來，隨著研發(fā)投入的持續(xù)增加、人才的不斷積累，中國創(chuàng)新藥企已逐步掌握ADC核心技術(shù)，開始聚焦first-in-class藥物的研發(fā)，iza-bren、科濟(jì)藥業(yè)的舒瑞基奧侖賽、百利天恒的其他雙抗ADC產(chǎn)品等，均實(shí)現(xiàn)了全球范圍內(nèi)的技術(shù)突破，成為全球ADC領(lǐng)域的核心創(chuàng)新力量。

04

結(jié)語

iza-bren的成功并非偶然，它是中國藥企十年磨一劍的研發(fā)積累與全球資本深度協(xié)同的結(jié)果。在全球ADC賽道日趨擁擠的今天，唯有具備原創(chuàng)機(jī)制與全球化視野的藥物，才能真正走得更遠(yuǎn)。百利天恒與BMS的這場(chǎng)“聯(lián)姻”，或許只是中國創(chuàng)新藥出海故事的序章。

參考來源：
1.藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
2.百利天恒官網(wǎng)
3.百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)

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