Nat Cell Biol?|?ER-phagy驅動內質網結構重塑與衰老軌跡

撰文 | 阿童木

內質網（ER）是維持細胞穩態的核心細胞器，幾乎參與所有高負荷的細胞過程，包括蛋白質折疊與質量控制、脂質合成、自噬起始、鈣信號調控以及多種代謝反應【1】。通過與線粒體、溶酶體等細胞器形成動態接觸位點，ER不僅承擔物質加工功能，也在不同信號通路之間起到整合作用。因此，ER狀態的變化往往會被放大為組織層面乃至機體層面的功能改變，影響組織信號傳遞與衰老軌跡。

在衰老研究中， 未折疊蛋白反應（UPR）被視為ER應激的核心標志 ：在急性應激下，UPR可通過誘導分子伴侶和膜擴展暫時提升ER的蛋白折疊容量，對細胞具有保護作用【2】。但隨著年齡增長，UPR誘導能力逐步下降，而持續未解決的ER應激反而可能放大炎癥和代謝紊亂。然而，多種長壽模型并未表現為UPR增強，而是呈現UPR基線降低、整體應激耐受性提高的狀態【3】。這提示細胞在衰老中，可能并非依賴“更強的修復”，而是通過主動降低ER負荷來維持穩態。

與信號調控相比，ER自身的結構變化在衰老中的作用一直缺乏系統研究。ER并非均一結構，而是由功能分化明顯的亞區組成： 富含核糖體的片層 ER 主要負責蛋白質合成與分泌，高曲率的管狀ER則更多參與脂質代謝和細胞器互作【4】。這些亞區比例可隨生理狀態調整，其失衡與神經退行性和代謝疾病密切相關，但ER是否在衰老過程中發生程序性的結構重塑，及其是否參與壽命調控，仍是一個尚待回答的關鍵問題。

近日，范德堡大學 Kristopher Burkewitz 實驗室等在

Nature Cell Biology

ER remodelling is a feature of ageing and depends on ER-phagy

作者 首先在秀麗隱桿線蟲中建立了內源性ER亞區標記體系，GFP::SEC-61.B特異標記粗面ER片層，RET-1::mKate2特異標記管狀ER及片層邊緣，避免了過表達帶來的形態失真。不同組織中標記豐度反映功能特化—— 神經、肌肉肌漿網和受精囊以RET-1為主（平滑ER豐富），而表皮和腸道以SEC-61.B為主（粗面ER主導，分泌功能強）。

在多種組織中，ER重塑在成蟲早期即開始出現，并伴隨ER蛋白總體下降。蛋白質組分析進一步表明，衰老過程中下降最顯著的是與蛋白合成、轉位和質量控制相關的粗面ER組分，而脂質代謝相關蛋白相對穩定 ， 這提示 ER的結構配置從支持高分泌、高折疊負荷，轉向更適應低通量代謝需求的狀態 。此外，ER體積減少是跨組織最一致的變化，多數代謝活躍組織優先丟失粗面ER片層，反映衰老中粗面功能向管狀/平滑功能的結構性偏移，但神經突起等特化區域存在例外，顯示 ER重塑的組織異質性 。

這一 ER 結構重塑并非線蟲特有，作者在酵母和小鼠中觀察到高度一致的趨勢：與ER蛋白加工相關的基因和蛋白在衰老中普遍下調，而脂質代謝和自噬相關成分相對保留。即使在哺乳動物神經元中，ER體積也隨年齡明顯縮小，但并未出現災難性的結構崩潰。這些結果共同指向一個保守結論—— ER重塑是衰老的普遍特征 。

為明確衰老期內質網重塑的驅動機制，作者系統區分了成年期激活的ER-phagy與發育階段維持穩態的常規自噬。結果顯示，在年輕個體中抑制關鍵自噬因子對ER結構影響有限；但進入衰老階段后，ER重塑對自噬通路的依賴顯著增強。其中，Atg8/LGG-1的敲低幾乎完全阻斷ER體積下降和形態重構，而Atg1/UNC-51的抑制主要阻止粗面ER片層的選擇性丟失，導致片層異常擴張。這表明， 衰老中的ER重塑并非一般自噬的被動結果，而是由Atg8依賴的ER-phagy主動驅動，且不同自噬模塊在ER亞區周轉中承擔分工明確的角色。 進一步的成像與超微結構分析直接捕捉到ER組分在衰老早期開始被遞送至溶酶體的過程，該轉運在Atg8受抑制時完全消失，證明 ER-phagy在成年期被持續激活，并構成ER質量丟失和網絡重塑的直接機制 。

多種不同的線蟲壽命延長干預（daf-2、raga-1、glp-1、ifg-1 RNAi），均可在成年早期即引發顯著ER重塑：粗面ER標記強度和 面積 大幅下降，PAR升高，整體趨勢類似正常衰老。但長壽動物特有表現為粗面片層濃縮至核周，外圍轉為稀疏管狀網絡，顯示增強的功能區室化。阻斷Atg8/lgg-1后，強度、足跡和PAR變化被逆轉，證明 ER重塑依賴ER-phagy，但片層區域化簇集不受自噬影響 。長壽條件下繼續衰老仍伴隨ER進一步減少，支持這些干預通過終身激活ER-phagy驅動ER動態變化的機制。 因此， ER網絡重塑 是 連接正常衰老與壽命延長的共同細胞生物學特征。

在此基礎上， 作者 鑒定出 TMEM-131是衰老中介導ER清除的關鍵調控因子 。敲低tmem-131可顯著緩解ER丟失，使衰老個體的ER結構恢復至接近年輕狀態，而多種已知ER-phagy受體或分泌通路因子并無類似效應。TMEM-131具備與自噬體系相互作用的結構特征，并在衰老條件下特異性參與ER向溶酶體的轉運。盡管其已知功能與膠原分泌相關，但干擾膠原轉運本身并不能復制其對ER穩態的影響，提示 TMEM-131在衰老中發揮的是獨立的ER-phagy調控作用 。整體而言，這些結果確立了一個關鍵結論： 成年期激活的、受精細調控的ER-phagy，是驅動內質網結構層面衰老的核心機制。

值得注意的是， ER-phagy并不存在統一的調控模式，而是呈現出明顯的組織特異性 。在表皮組織中， TMEM-131是驅動年齡依賴ER清除的關鍵因子；而在腸道中，ER重塑則主要依賴IRE-1–XBP-1信號軸 。不同組織采用不同調控策略，與其主要ER功能高度匹配，顯示ER-phagy并非單一的泛化應激反應，而是嵌入組織生理的精細調控程序。

此外，在 多種壽命延長模型中，ER重塑在成年早期即被提前激活，其整體模式與自然衰老相似，但更為有序。阻斷ER-phagy可顯著削弱這些模型的壽命延長效應；在不同組織同時抑制ER-phagy通路，甚至會導致極度短壽。這些結果表明， ER-phagy介導的結構重塑并非衰老副產物，而是多種長壽干預共享的核心機制之一 。

綜上所述，本研究提出了一個新的衰老視角： 衰老中的內質網并非逐步失控，而是通過ER-phagy，細胞主動縮減高負荷的粗面ER結構，將資源配置調整至更適應長期生存的狀態。ER-phagy因此不只是質量控制工具，而是衰老程序的重要組成部分。 這一發現為理解衰老中細胞器尺度的穩態重編程提供了新的理論框架。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01860-1

制版人： 十一

參考文獻

1. Arruda, A. P. & Parlakgül, G. Endoplasmic reticulum architecture and inter-organelle communication in metabolic health and disease.Cold Spring Harb. Perspect. Biol.a041261 (2023).

2. Metcalf, M. G., Higuchi-Sanabria, R., Garcia, G., Tsui, C. K. & Dillin, A. Beyond the cell factory: homeostatic regulation of and by the UPRER.Sci. Adv.6, eabb9614 (2020).

3. Hipp, M. S., Kasturi, P. & Hartl, F. U. The proteostasis network and its decline in ageing.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.20, 421–435 (2019).

4. Westrate, L. M., Lee, J. E., Prinz, W. A. & Voeltz, G. K. Form follows function: the importance of endoplasmic reticulum shape.Annu. Rev. Biochem.84, 791–811 (2015).

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