JCI | 汪慧君/林志淼教授發現葡萄糖神經酰胺轉運蛋白GLTP基因缺陷導致魚鱗病并揭示其致病機制

皮膚屏障是陸生生物為防止水分缺失及抵御病菌入侵進化出來的一種特殊結構，其核心“建筑材料”之一是一種名為神經酰胺的脂質分子，也被稱為“皮膚天然保濕因子”。神經酰胺在皮膚終末分化細胞中合成后，先經糖基化修飾形成葡萄糖神經酰胺，轉運至板層小體，最終在顆粒層與角質層交界處釋放并再次水解為神經酰胺，成為皮膚脂質保護層中含量最豐富的成分。然而，葡萄糖神經酰胺在細胞內如何被精準轉運至板層小體尚不完全清楚。

近日，南方醫科大學皮膚病醫院汪慧君/林志淼教授課題組在Journal of Clinical Investigation在線發表題為Biallelic GLTP mutations cause nonsyndromic epidermal differentiation disorder via disrupted epidermal glucosylceramide transport的研究論文。研究證實GLTP雙等位基因功能缺失突變引起非綜合征型魚鱗病，進而揭示了GLTP在皮膚負責轉運葡萄糖神經酰胺的重要機制。

研究組首先在四例中國非綜合征型先天性魚鱗病患者中檢測到了GLTP基因的三種移碼突變。隨后通過GeneMatcher平臺與英國研究者取得合作，在另一來自中東的魚鱗病家系中發現該基因的剪接位點突變，從而證明了GLTP是遺傳性魚鱗病的全新致病基因。GLTP編碼的糖脂轉移蛋白是一種胞內糖鞘脂轉運蛋白，既往研究認為其可轉運葡萄糖神經酰胺、半乳糖神經酰胺等多種糖鞘脂，對該蛋白的研究工作多集中在神經生物學領域，包括調控髓鞘生長及少 突膠質細胞的成熟過程。GLTP在皮膚生理學功能尚不清楚。

圖1. 攜帶GLTP雙等位基因移碼突變的患者及Gltp全身敲除小鼠均表現出皮膚屏障功能缺陷及魚鱗病表現。

為進一步研究GLTP缺陷所致魚鱗病的發病機理，研究組構建了Gltp基因敲除小鼠模型。該模型乳鼠在出生后出現皮膚干燥、屏障功能嚴重障礙等表型，與患者臨床表現高度一致。透射電鏡觀察顯示，患者和Gltp敲除小鼠表皮均存在皮膚角質層脂質包膜紊亂、顆粒層板層小體數量減少及結構異常等超微結構缺陷，提示GLTP缺陷可能導致表皮脂質運輸與組裝過程出現障礙。通過脂質組學分析，研究組發現Gltp敲除小鼠表皮中葡萄糖神經酰胺顯著積聚，而神經酰胺水平下降。細胞實驗表明，敲低GLTP可導致葡萄糖神經酰胺在角質形成細胞中的轉運受阻，并異常蓄積于溶酶體中，導致溶酶體自噬功能障礙、自噬流阻滯。患者皮損的自噬研究結果同樣提示自噬流受阻，致使角質形成細胞的終末分化發生障礙。有意思的是，使用Eliglustat阻斷葡萄糖神經酰胺合成后，可以逆轉GLTP缺陷的角質形成細胞的自噬流受阻以及分化異常，為GLTP相關魚鱗病的治療提供了新思路。

本研究通過對一種罕見魚鱗病的病因學及發病機理研究，系統揭示了作為皮膚天然保濕因子的神經酰胺在表皮終末分化中復雜的代謝及轉運過程，以及自噬機制對于皮膚角質形成細胞終末分化重要影響。 研究組針對一種既往病因未明的魚鱗病亞型，首先完成了其致病基因的鑒定，進而系統解析了該基因突變導致疾病的復雜分子機制，并最終在細胞模型中驗證了針對性干預策略的潛在可行性。這項研究完整呈現了從臨床發現到機制闡明、再到治療探索的研究路徑，到最后到探索對因治療方法的可行性，展示了罕見疾病診療從“發現”到“改變”的精準研究之路。值得注意的是，Eliglustat已獲批用于治療1型戈謝病，未來，團隊將探索將其應用于治療GLTP突變所致魚鱗病的可能性。

南方醫科大學皮膚病醫院為該論文的唯一通訊單位。張澤喬博士及黃詩淼博士為本文共同一作。汪慧君副研究員及林志淼教授為共同通訊作者。英國曼徹斯特大學以及南方醫科大學皮膚病醫院楊超博士提供了病例支持。

https://www.jci.org/articles/view/198835

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