Protein & Cell |?宿主因子NSUN2被尼帕病毒劫持：RNA甲基化與蛋白泛素化協同調控病毒復制

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）是一種高度致病的人畜共患病毒，可引發嚴重的呼吸道疾病和致死性腦炎，病死率高達40%–75%。自發現以來，尼帕病毒多次造成區域性暴發，被世界衛生組織列為具有大流行潛力的重點關注病原體。然而，與其高致病性形成鮮明對比的是，目前針對尼帕病毒尚無獲批的特異性抗病毒藥物或疫苗，其復制與致病機制仍缺乏系統認識。

近日，中國科學院武漢病毒研究所關武祥研究團隊在Protein & Cell雜志上發表了題為NSUN2?Mediated Epitranscriptomic and Ubiquitin Modulation of Nipah Virus Matrix Protein Reveals a Dual-Targeting Antiviral Strategy的研究論文，該研究發現宿主RNA表觀修飾酶NSUN2被納入病毒復制調控網絡，成為連接RNA甲基化與蛋白翻譯后調控的關鍵樞紐。

感染發生后，病毒基質蛋白M與NSUN2直接相互作用，抑制其經由蛋白酶體途徑的降解，顯著提高細胞內NSUN2的穩定性和豐度，為后續病毒RNA修飾和蛋白調控過程奠定了分子基礎。

在 RNA 層面，NSUN2通過其催化結構域在尼帕病毒RNA上催化5-甲基胞嘧啶（m?C）修飾。研究顯示，病毒基因組RNA及多種病毒 mRNA 均存在顯著m?C修飾，其中編碼M蛋白的mRNA是重要靶標之一。m?C修飾顯著增強病毒RNA的穩定性，使其在細胞內得以持續存在并高效翻譯，從而維持關鍵病毒蛋白的充足表達。當NSUN2的甲基轉移酶活性受到抑制或關鍵修飾位點被破壞時，病毒RNA更易發生降解，病毒復制能力隨之下降。

除RNA修飾功能外，NSUN2還通過其非催化結構域參與病毒蛋白的翻譯后調控。作為分子支架，NSUN2可招募泛素接頭蛋白GNB2，并進一步促進E3泛素連接酶TRIM28與病毒M蛋白形成復合物，驅動其發生特定類型的泛素化修飾。這一泛素化過程對M蛋白的細胞內轉運和功能發揮具有重要影響，從而在蛋白層面進一步支持病毒復制。

由此，NSUN2通過催化與非催化結構域的分工協作，在RNA甲基化與蛋白泛素化兩個層面形成一套相互銜接的調控機制。一方面穩定病毒RNA，保障關鍵蛋白的持續表達；另一方面調控核心病毒蛋白的功能狀態，共同推動尼帕病毒在宿主細胞內高效復制。

基于這一機制框架，靶向宿主依賴性通路的抗病毒潛力也得到了驗證。蛋白酶體抑制劑carfilzomib以及抑制m?C修飾的小分子MY-1B均能有效抑制尼帕病毒復制，并在動物模型中降低病毒載量和組織損傷。聯合干預兩條通路時，可同時削弱病毒RNA穩定性和蛋白功能調控，產生更為顯著的抗病毒效果。

總體而言，該研究揭示了尼帕病毒如何通過劫持單一宿主因子，在RNA表觀修飾與蛋白泛素化兩個層面協同調控病毒復制的分子機制。這一發現不僅深化了對高致病性RNA病毒宿主依賴性的理解，也為發展宿主導向型、聯合靶向的抗病毒策略提供了新的思路和理論依據。

圖1. 尼帕病毒劫持宿主NSUN2，通過RNA m?C甲基化和病毒M蛋白泛素化增強病毒RNA穩定性與病毒顆粒裝配，揭示了一種雙靶向抗病毒策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwag003

制版人： 十一

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