Nat Immunol?| 軟腦膜T細胞如何影響神經退行性疾病？

撰文 | Qi

在我們的大腦表面，覆蓋著一層薄而重要的膜結構——軟腦膜，它與蛛網膜、硬腦膜共同構成腦膜系統，不僅是大腦的物理保護層，更是中樞神經系統與外界免疫系統交流的關鍵界面。長期以來，人們認為大腦是免疫豁免的器官，但近年研究表明，腦膜中存在豐富的免疫細胞，它們持續監測腦內環境，參與神經炎癥調節。在神經退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）中，大腦內部出現異常蛋白沉積（如β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白），伴隨慢性神經炎癥【1-3】。然而，軟腦膜免疫細胞在這些疾病中的具體角色，尤其是T細胞如何被激活、擴增并與大腦內部免疫細胞互動，仍不清楚。

近日，來自哥倫比亞大學歐文醫學中心的Wassim Elyaman團隊在Nature Immunology雜志上發表了一篇題為Clonal CD8+ T?cells populate the leptomeninges and coordinate with immune cells in human degenerative brain diseases的文章，他們利用 單細胞RNA測序與T細胞受體測序，對涵蓋AD、PD、ALS患者及非神經退行性對照 的 57例人類死后軟腦膜和腦組織的99625個免疫細胞進行了系統分析，揭示軟腦膜中存在高度克隆擴增的CD8+組織駐留記憶T細胞（TRM），在AD中最大克隆擴增水平顯著低于對照組，且AD患者CD8?TRM細胞的克隆擴增程度與小膠質細胞中TGFB2的表達水平呈正相關，提示 AD 進程中腦實質與柔腦膜的免疫細胞存在功能協同。總之， 這些發現揭示了軟腦膜作為免疫調控樞紐在神經退行性疾病中的關鍵作用，并為理解腦-腦膜免疫協同提供了新視角。

該 團隊從哥倫比亞大學腦庫獲取了新鮮的死后軟腦膜和腦組織樣本，涵蓋AD、PD、ALS及非神經退行對照。通過10x Genomics單細胞測序平臺，同時獲取轉錄組和TCR序列 信息 。分析顯示，軟腦膜中存在多種免疫細胞類型，其中，CD8+ T細胞 占主導地位， 表現出明顯的組織駐留特征（高表達ZNF683、CD69、CXCR6），且多數為記憶表型（CD45RO+）。 他們 對擴張程度最高的TCR克隆進行了抗原特異性預測 ， 通過比對公共數據庫（IEDB、VDJdb），發現部分高度擴增的克隆與巨細胞病毒（CMV）和甲型流感病毒的特異性TCR序列高度相似。值得注意的是，這些病毒特異性克隆在AD患者中尤其突出，提示病毒感染史可能與T細胞在軟腦膜中的克隆擴增有關。但這并不意味著病毒直接導致神經退行，更可能反映的是免疫系統對既往感染的記憶在腦膜中被異常激活或保留。

通過CellChat細胞通訊分析和成像質譜流式（IMC）， 該團隊 發現CD8 + T細胞與CD163+巨噬細胞直接接觸，部分巨噬細胞表達PD-L1，可能通過免疫檢查點調節T細胞活性 ， 且 NK細胞位于軟腦膜血管腔內，可與CD8 + T細胞直接互動。進一步體外實驗證實，人類NK細胞可通過NKG2D受體殺傷被激活的CD8 + T細胞 ， 這一機制可能在軟腦膜血管內調節T細胞的存活與擴增，影響局部免疫穩態。

該團隊 還同步分析了配對的大腦組織樣本，發現大腦中的T細胞也以組織駐留型為主，與軟腦膜T細胞共享部分TCR克隆 ， 在AD中，軟腦膜與大腦的TCR重疊度顯著低于ALS，提示AD中可能出現組織特異性克隆隔離；軟腦膜中CD8 + T RM 克隆擴增較大的AD患者，其海馬小膠質細胞表達更高水平的TGFB2和IL-10等抗炎因子 。 其中， TGFB2不僅具有抗炎作用，還是維持T RM 細胞表型的關鍵因子 ， 這提示軟腦膜T細胞可能與大腦小膠質細胞通過細胞因子網絡相互協調，形成一種潛在的免疫調節環路。

綜上，這項工作通過系統地描繪人類神經退行性疾病中軟腦膜的免疫景觀，揭示了軟腦膜不僅是一個被動的保護膜，更是一個活躍的免疫調節界面，可能通過T細胞、NK細胞、巨噬細胞與大腦小膠質細胞的多元對話，影響神經退行進程，這些發現提示靶向軟腦膜免疫細胞（如調節NKG2D信號）或許可成為神經免疫治療新策略。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02401-6

制版人： 十一

參考文獻

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3. Da Mesquita, S. et al. Aging-associated deficit in CCR7 is linked to worsened glymphatic function, cognition, neuroinflammation, and β-amyloid pathology.Sci. Adv.7, eabe4601 (2021).

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