為什么同藥不同命？《細胞》重磅研究：免疫療效像“抽獎”

作者：Tony

你是否曾疑惑，同樣是沒有EGFR、ALK、MET等基因突變的腫瘤患者，使用相同的免疫療法后，為什么有的人腫瘤幾乎消失，有的人卻毫無反應(yīng)？

近日，美國國家癌癥研究所發(fā)表于《細胞》的研究[1]，揭示了不同患者使用免疫治療存在“要么有效，要么無效”兩極分化的核心機制——有一種名為“Spark T細胞（火花T細胞）”的罕見免疫細胞亞群，它是否被成功激活，是決定免疫治療成敗的關(guān)鍵因素。

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為什么免疫治療像“抽獎”？

免疫治療的響應(yīng)率不高，可能是它目前最大的問題。

為探索這一問題背后的原因，研究團隊先是模擬了免疫治療的過程，他們設(shè)置了數(shù)千個完全相同的實驗條件，每個實驗樣本中都含有相同數(shù)量的癌細胞和抗癌T細胞。

令人驚訝的是，即使初始條件完全相同，結(jié)果卻差異巨大——有些樣本中，T細胞被大量激活，癌細胞被完全清除；而另一些樣本中，T細胞卻完全沒有被激活，癌細胞并未受到影響。這樣的結(jié)果表明，T細胞被激活具有非常高的“隨機性”，免疫治療的效果是隨機的。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種隨機性來源于T細胞激活階段的差異。將T細胞想象為一群司機的話，在某些患者體內(nèi)，藥物一上來就像給這些司機松了剎車、踩下油門——他們迅速出動、大量擴增，戰(zhàn)斗力拉滿；而在另一些患者體內(nèi)，這些司機始終踩著剎車，發(fā)動機雖然沒熄火，但車子就是不動。

而這中間的差距，主要是看T細胞有沒有被成功“激活”、并釋放一種叫干擾素-γ的關(guān)鍵信號——它就像是免疫系統(tǒng)全面開戰(zhàn)的第一聲號令。

圖源：包圖網(wǎng)

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“火花T細胞”如何點燃“燎原大火”？

通過數(shù)學模型預(yù)測，研究人員發(fā)現(xiàn)了這個能吹響“第一聲號令”的T 細胞亞群——Spark T細胞（火花T細胞）。

其實早在2023年，這個研究團隊就在《免疫學雜志》發(fā)表論文[2]，首次提出了Spark T細胞這一概念。論文指出，在免疫治療中起決定性作用的，是體內(nèi)極少數(shù)、戰(zhàn)斗力極強的Spark T細胞，它們一旦被激活，就能快速擴增、召喚援軍，發(fā)動一場大規(guī)模的免疫攻擊。

同時，本次研究成功從數(shù)百萬個細胞中識別出了這群關(guān)鍵的Spark T細胞，它們的數(shù)量僅占全部T細胞的1/2500至1/1000，但功能強大：

• 標記癌細胞，讓癌細胞表面“我是壞蛋”的警示牌（MHC-I 標志）顯著增加，從而更容易被其他免疫細胞識別。
• “喚醒”更多T細胞，如“星星之火，可以燎原”，Spark T細胞就像點燃的火苗信號，能激活周圍大量原本“昏昏欲睡”的普通T細胞，將它們?nèi)哭D(zhuǎn)化為戰(zhàn)斗力。

在動物實驗中，當研究人員清除小鼠體內(nèi)的Spark T細胞后，原本對免疫治療敏感的小鼠徹底失去了響應(yīng)；而向原本對免疫治療不響應(yīng)的小鼠體內(nèi)注入極少量的Spark T細胞時，又能重新激活免疫反應(yīng)。這進一步證實：Spark T細胞是免疫治療起效的必要且充分條件。

因此，一個Spark T細胞的成功激活，就能通過干擾素-γ這個“號角”吹響沖鋒號令，將一次微小的、隨機成功的狙擊，放大成一場全面的、群體性的免疫戰(zhàn)爭。如果沒有這個初始的“火花”，再多的干柴（普通T細胞）也難以形成“燎原之勢”。

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對未來的影響：將幫助更多人通過免疫治療獲益

總而言之，這一發(fā)現(xiàn)讓我們了解到：即便患者病情相似、治療方案相同、腫瘤微環(huán)境也高度一致，Spark T細胞是否能在治療初期被成功“激活”，仍然帶有一定的偶然性。這個稀少且關(guān)鍵的免疫細胞亞群激活與否，決定了后續(xù)免疫治療帶來的是“燎原大火”還是“無聲熄滅”。

所以說免疫治療像“抽獎”，這不是患者的缺陷，而是生物學起點的概率問題。不過，也正是研究找到的這個決定療效的“隨機變量”，將為我們指明未來的方向：

• 預(yù)測療效：Spark T細胞有望成為新一代免疫治療療效預(yù)測標志物，未來我們或許能通過相關(guān)檢測，提前知道“抽獎”的結(jié)果，避免無效治療帶來的疾病進展和經(jīng)濟負擔等風險。
• 主動干預(yù)：既然知道了Spark T細胞這個關(guān)鍵“火花”，那未來是不是可以“人工制造或擴增火花”，來幫助更多患者從免疫治療中獲益。而如何定向培養(yǎng)、擴增和保護這些稀有的Spark T細胞，將成為未來研究需要解決的問題。

這項研究承認了免疫治療“隨機性”的存在，但也為我們指明了可能駕馭這種“隨機性”的智慧和工具，并有望將過去憑運氣的免疫療效轉(zhuǎn)變?yōu)楦煽氐闹委熯x擇。

那么，未來如果有一項檢測能告訴你免疫治療對你有效的概率，你會選擇了解嗎？

圖片來源：包圖網(wǎng)