Cell | 當代謝應激成為記憶：慢性脂質負荷如何在肝細胞中建立腫瘤易感性

撰文 | 阿童木

在慢性應激環境中，細胞必須持續緩沖外界擾動，在維持自身存活的同時支持組織功能。肝細胞承擔著營養代謝、蛋白質合成與解毒等核心任務，并具備顯著的再生潛能 ， 即便經歷大范圍肝切除，仍可恢復器官質量與功能【1】。然而，這種再生優勢在長期代謝壓力下往往難以維系。持續的高脂 等 致肥胖飲食可誘發代謝功能障礙相關的脂肪肝病（MASLD），其全球患病率已超過三分之一；當疾病進展為代謝功能障礙相關的脂肪肝炎（MASH）時，炎癥、纖維化和肝硬化風險顯著上升，并最終增加肝細胞癌（HCC）的發生概率【2】。

流行病學研究顯示，MASH的纖維化程度與HCC風險密切相關，但顯著的體細胞突變積累主要出現在肝硬化階段，而非早期MASLD【3】。在以MASH為主的患者隊列中，突變多集中于代謝相關基因，而非經典腫瘤驅動基因。這提示，慢性代謝應激并不主要通過直接誘發致癌突變推動腫瘤發生，而更可能通過非突變機制，在肝細胞中塑造一種促病理演化的狀態。類似現象已在胰腺、皮膚和腸道中觀察到： 環境應激可通過轉錄與表觀遺傳重塑，放大細胞狀態差異，并對遠期功能和疾病 進展 產生持續影響【4,5】。

基于這一背景，肝細胞很可能在持續代謝應激下，會逐步 呈現出 一系列功能失衡但仍維持存活的適應性特征。這些狀態并不取決于遺傳突變，卻可能構成腫瘤發生的“準備土壤”。然而，現有MASLD研究多聚焦組織學改變或細胞死亡，對存活肝細胞在慢性應激中的動態重編程仍缺乏系統性認識。

近日，麻省理工學院 Alex K. Shalek 、 Omer H. Yilmaz 和哈佛大學 Wolfram Goessling 實驗室等在

Cell

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

研究采用高脂飲食小鼠模型模擬慢性代謝應激 ， 在時間尺度和病理特征上再現了人類MASH的脂肪變性、炎癥、纖維化以及自發性肝細胞癌。通過縱向單細胞轉錄組與表觀遺傳分析， 作 者 在 肝 臟中 識別出多類隨應激進展而變化的基因表達程序。 具體而言， 促細胞存活、抗凋亡和再生相關基因持續上調，膽固醇合成與β-氧化相關酶增強，并伴隨細胞周期和WNT信號通路活化。這些程序在自發腫瘤中進一步放大。相對地，肝細胞的成熟功能程序顯著下調，包括主譜系因子HNF4A、酮生成和尿素循環限速酶、分泌蛋白以及多種腫瘤抑制因子。其中，酮生成限速酶HMGCS2的下降與膽固醇合成增強形成鮮明對照。整體來看， 慢性代謝應激將肝細胞推向一種促存活但功能受損的狀態 。

轉錄 譜 改變在蛋白層面得到確認：HNF4A、ALB等功能標志物下降，而WNT靶基因GLUL上升。體外富脂培養的人類HepG2細胞再現了類似的轉錄變化和脂質積累。脂質組學進一步顯示，肝脂重塑呈現時間依賴性：早期以三酰甘油增加和碳鏈延長為主，晚期則以膽固醇和鞘脂類脂質顯著升高為特征。這些變化與膽固醇合成酶上調、酮生成受抑以及血漿膽固醇升高相一致。

作者 進一步聚焦酮 體 生成限速酶HMGCS2的功能 ，發現 該酶在慢性應激下轉錄和蛋白水平顯著降低，且低表達與人類肝細胞癌不良生存相關。肝特異性Hmgcs2敲除小鼠在高脂飲食背景下出現更嚴重的肝損傷和膽固醇升高。單核RNA測序顯示，HMGCS2缺失可加速肝細胞應激反應，使其更早進入晚期應激狀態，上調膽固醇合成和發育相關基因，同時進一步削弱成熟功能身份。通過腫瘤誘導實驗，研究發現HMGCS2缺失在慢性代謝應激下促進腫瘤生長；人類隊列分析也顯示，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達可預測遠期肝癌風險升高。這些證據表明 代謝通路 的重塑能夠 加劇應激，并通過累積效應為后續肝腫瘤發生創造條件 。

將小鼠數據與人類隊列整合后，研究發現這些應激程序隨MASLD嚴重度逐步增強，并在肝細胞癌中達到最高水平，高表達與不良生存 率直接 相關。更關鍵的是，在MASLD的早期階段，肝發育祖細胞特征和WNT激活相關的肝癌 特征 已在多組學層面顯現。類似的應激程序還出現在不同病因的肝細胞癌及急性再生過程中， 表明 應激反應代表肝臟對多種環境壓力的通用反應模式 。

通過整合單核ATAC測序數據，研究進一步揭示了應激程序的表觀遺傳基礎。AP-1復合物及再生、發育相關轉錄因子基序的染色質可及性隨時間逐步增強，而代謝和分泌相關基因的可及性則在早期即下降。這些早期染色質變化先于顯著的轉錄改變，預示了后期通路激活， 表明 慢性代謝應激在肝細胞中重塑了染色質調控基礎，使多條應激與腫瘤相關通路處于待激活狀態 。 單獨擾動WNT通路不足以完全復制這一程序，提示其需要多重驅動因子協同作用。

為系統識別這些驅動因子，研究者開發了MATCHA方法（多組學分層關聯的轉錄因果鑒定方法），通過多組學和應激狀態依賴建模推斷關鍵轉錄因子網絡。該方法成功回溯已知代謝和應激調控軸，并進一步篩選出多種潛在核心節點。功能驗證顯示，SOX4和RELB在富脂環境中即可驅動肝細胞轉錄重編程，激活腫瘤相關和再生程序，同時抑制成熟功能程序，并促進細胞增殖。體內實驗表明， 單一肝細胞內在因子的激活即可在慢性代謝應激背景下驅動轉錄應激反應程序 ， 推動肝細胞向腫瘤易感狀態偏移 。

最后，空間轉錄組學分析將上述發現擴展至組織層面。在人類MASH肝硬化組織中，應激程序在空間上呈現高度一致的 變化模式 ，并與特定免疫細胞和間質細胞形成的多細胞樞紐共定位。這些局部信號網絡通過NF-κB、Notch等通路協同放大應激反應，進一步鞏固肝細胞的高風險狀態。

綜上所述，本研究揭示了慢性 代謝應激 如何在非轉化肝細胞中建立持久的轉錄與表觀遺傳重編程，激活發育和癌癥相關程序，同時削弱成熟功能身份。這種“應激記憶”為腫瘤發生預置了分子基礎，并在機制層面連接了MASLD的早期適應與遠期肝癌風險。該工作揭示細胞對慢性應激的早期適應如何為腫瘤發生和疾病結局創造條件，并將不同形式的細胞功能障礙統一到核心的可操作機制上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

制版人： 十一

參考文獻

1. Michalopoulos, G.K. (2017). Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance.Hepatology65, 1384–1392.

2. Michalopoulos, G.K., and Bhushan, B. (2021). Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.18, 40–55.

3. Simon, T.G., et al . (2021). Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Hepatology74, 2410–2423.

4. Beyaz, S., et al. (2016). Highfat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors.Nature531, 53–58.

5. Naik, S., et al. (2017). Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage.Nature550, 475–480.

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