2025年晚期乳腺癌治療的重要臨床研究進(jìn)展與未來(lái)方向

韓宇航, 徐兵河. 2025年晚期乳腺癌治療的重要臨床研究進(jìn)展與未來(lái)方向[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(1): 104-113. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250804-00384 .

摘 要

晚期乳腺癌仍是當(dāng)前臨床實(shí)踐中的重要挑戰(zhàn)。2025年針對(duì)不同分子分型的治療策略取得了多項(xiàng)進(jìn)展，為患者帶來(lái)了更多治療選擇。隨著細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案， CDK4/6i耐藥后的治療策略日益成為研究重點(diǎn)。多項(xiàng)研究探索了晚期一線CDK4/6i進(jìn)展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。SERENA-6研究評(píng)估了新型口服選擇性雌激素受體降解劑藥物Camizestrant在雌激素受體1突變?nèi)巳褐械膽?yīng)用，通過(guò)前瞻性的循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)改變了臨床治療模式。內(nèi)分泌治療聯(lián)合PI3Kα抑制劑或AKT抑制劑也是重要的研究方向。在人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，一線治療選擇不斷增多，DESTINY-Breast09研究推動(dòng)了德曲妥珠單抗向一線治療拓展，同時(shí)，腦轉(zhuǎn)移患者的系統(tǒng)性治療與局部治療也實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的結(jié)合。而在三陰性乳腺癌治療方面，免疫聯(lián)合化療選擇不斷豐富。OptiTROP-Breast01研究在國(guó)產(chǎn)人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2抗體偶聯(lián)藥物取得進(jìn)展，F(xiàn)ABULOUS研究填補(bǔ)了中國(guó)多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的空白。文章旨在結(jié)合2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布的最新研究數(shù)據(jù)及2025年的重要臨床研究，系統(tǒng)總結(jié)晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并探討未來(lái)的發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；晚期乳腺癌；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑；抗體藥物偶聯(lián)物；免疫檢查點(diǎn)抑制劑

乳腺癌是全球女性健康的重大威脅，其中晚期乳腺癌因?yàn)楦咧滤缆始皬?fù)雜的臨床管理成為乳腺癌領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。盡管早期篩查與綜合治療顯著改善了乳腺癌患者的生存情況，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，仍有約5%～10%的患者在初診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，約20%～30%的早期乳腺癌患者在接受根治性治療后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

晚期乳腺癌的臨床管理面臨著多重挑戰(zhàn)。首先，腫瘤的原發(fā)或繼發(fā)耐藥性可能導(dǎo)致治療效果較差，并且腫瘤的不同病灶對(duì)治療的反應(yīng)不一，增加了干預(yù)的難度；其次，長(zhǎng)期治療的累積不良反應(yīng)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量；此外，腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等特殊部位轉(zhuǎn)移的處理亦較為棘手。這些因素共同構(gòu)成晚期乳腺癌治療的“瓶頸”，需要突破性策略的介入。

在此背景下，晚期乳腺癌的治療目標(biāo)已從單純追求生存期的延長(zhǎng)，逐步轉(zhuǎn)向更全面的疾病全程管理：（1）改善生活質(zhì)量：在控制腫瘤的同時(shí)，幫助患者緩解癥狀，提供心理社會(huì)支持，提高患者的生活自主性；（2）推動(dòng)精準(zhǔn)分型治療：基于分子分型及生物標(biāo)志物制定個(gè)性化治療方案，進(jìn)一步提升患者的生存獲益；（3）探索“慢性病化管理”模式：通過(guò)多學(xué)科綜合治療、多藥聯(lián)合方案及新型藥物研發(fā)，來(lái)達(dá)到延長(zhǎng)疾病穩(wěn)定期的目的，使晚期乳腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽芈约膊　?/p>

本文將按照乳腺癌的分子亞型，結(jié)合2025年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年會(huì)最新公布的研究數(shù)據(jù)，總結(jié)2025年晚期乳腺癌的重要臨床研究進(jìn)展。

一

激素受體陽(yáng)性 （hormone receptor+， HR+） /人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性 （human epidermal growth factor receptor 2-， HER-2-） 乳腺癌

目前，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被確立為HR+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival， PFS）。然而，對(duì)于CDK4/6i耐藥的患者，目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床決策主要依賴個(gè)體化評(píng)估。可選擇的治療方案主要包括化療、更換內(nèi)分泌治療、更換CDK4/6i或聯(lián)合其他靶向治療以及使用抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates， ADC）等。

1. CDK4/6i跨線應(yīng)用研究：越來(lái)越多的隨機(jī)對(duì)照研究正在嘗試探索在晚期一線CDK4/6i進(jìn)展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。

Ⅱ期PACE研究及Ⅱ期PALMIRA研究設(shè)計(jì)相似，結(jié)果表明，一線哌柏西利+內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用哌柏西利+僅更換另一種內(nèi)分泌藥物二線治療并未顯著延長(zhǎng)中位PFS。而Ⅱ期MAINTAIN研究則表明，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單藥內(nèi)分泌治療組改善了使用哌柏西利進(jìn)展后的中位PFS（5.3和2.8個(gè)月）。Ⅲ期postMONARCH研究也取得了陽(yáng)性結(jié)果，提示跨線應(yīng)用阿貝西利+氟維司群較對(duì)照組顯著改善了中位PFS（6和5.3個(gè)月）。

然而，總體來(lái)看，CDK4/6i跨線治療的獲益有限。PACE研究和PALMIRA研究關(guān)于哌柏西利的再挑戰(zhàn)未取得陽(yáng)性結(jié)果。MAINTAIN研究作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)級(jí)別不高，需更大規(guī)模研究進(jìn)一步驗(yàn)證。Ⅲ期postMONARCH研究顯示，阿貝西利較對(duì)照組僅改善了0.7個(gè)月的PFS，獲益價(jià)值有限。因此，僅憑現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不足以充分支持CDK4/6i跨線治療的廣泛應(yīng)用。

2.更換新型內(nèi)分泌治療：內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素是雌激素受體1（estrogen receptor 1， ESR1）基因突變，它導(dǎo)致雌激素受體（estrogen receptor， ER）持續(xù)激活，因此即使在低雌激素環(huán)境下也能驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。氟維司群是目前最常用的選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor down-regulator， SERD）藥物，是ESR1突變患者內(nèi)分泌治療的選擇之一，但氟維司群需肌內(nèi)注射，生物利用度有限。新型口服SERD藥物為這部分患者提供了更多選擇。

基于EMERALD研究成果，Elacestrant成為迄今為止全球獲批上市的首款口服SERD藥物。EMERALD研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校噍^于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，Elacestrant的治療效果更優(yōu)，尤其在ESR1突變的腫瘤患者中，獲益更為顯著（中位PFS：3.8和1.9個(gè)月，HR=0.55）。對(duì)于CDK4/6i經(jīng)治≥12個(gè)月的患者，Elacestrant的治療優(yōu)勢(shì)也更加明顯（中位PFS：8.6和1.9個(gè)月，HR=0.41）。

SERENA-6是一項(xiàng)Ⅲ期雙盲、隨機(jī)研究，旨在評(píng)估新型口服SERD藥物Camizestrant與CDK4/6i聯(lián)合治療相較于芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors， AI）與CDK4/6i聯(lián)合治療在疾病進(jìn)展之前出現(xiàn)ESR1突變的HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的療效和安全性。該研究在2025年ASCO會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告，在患者接受AI聯(lián)合CDK4/6i一線治療、尚未出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展時(shí)，即通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)捕捉血液中耐藥的早期信號(hào)，精準(zhǔn)鎖定攜帶ESR1突變的亞群，并前瞻性地將治療方案切換為Camizestrant聯(lián)合CDK4/6i的靶向組合，實(shí)現(xiàn)耐藥前移干預(yù)。研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為Camizestrant聯(lián)合CDK4/6i治療相比繼續(xù)原方案，可顯著延長(zhǎng)中位PFS（16和9.2個(gè)月，aHR=0.44，95% CI：0.31～0.60，P＜0.0001）以及至生活質(zhì)量惡化時(shí)間（23.0和6.4個(gè)月，aHR=0.53，95% CI： 0.33～0.82，P＜0.001）。SERENA-6是第1個(gè)通過(guò)ctDNA檢測(cè)來(lái)改變臨床治療模式并且達(dá)到臨床獲益的研究，對(duì)患者來(lái)說(shuō)有劃時(shí)代的意義，同時(shí)也為臨床提供了新的治療思路。

除Camizestrant外，新型SERD Vepdegestrant首次取得陽(yáng)性Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，可能成為ESR1突變型ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者的一種新的口服治療選擇。Vepdegestrant是一種基于蛋白水解靶向嵌合體技術(shù)研制的新一代口服選擇性SERD，可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接介導(dǎo)ER蛋白降解。VERITAC-2研究比較了Vepdegestrant與氟維司群在ER+、HER-2-晚期乳腺癌患者中的療效。結(jié)果顯示，在總體人群中，Vepdegestrant組與氟維司群組的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而在對(duì)于攜帶ESR1突變的ER+/HER-2-晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant對(duì)比氟維司群顯示出中位PFS改善（5.0和2.1個(gè)月）。

3.內(nèi)分泌治療聯(lián)合其他靶向治療：目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路變異是CDK4/6i治療耐藥的重要機(jī)制之一，約50%的HR+/HER-2-乳腺癌患者存在通路相關(guān)基因改變或活化。靶向PAM通路已經(jīng)成為克服CDK4/6i耐藥的重要研究方向之一。

PIK3CA基因突變將導(dǎo)致PI3K和AKT信號(hào)傳導(dǎo)的活化，發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)作用。阿培利司是一種有效的、選擇性的PI3Kα抑制劑。Ⅲ期SOLAR-1研究顯示，阿培利司聯(lián)合氟維司群可顯著改善既往接受過(guò)AI治療的PIK3CA突變HR+/HER-2-乳腺癌患者的中位PFS（11和5.7個(gè)月），但該研究?jī)H納入了5.9%的CDK4/6i經(jīng)治患者，限制了其在此類關(guān)鍵人群中的應(yīng)用指導(dǎo)價(jià)值。后續(xù)BYLieve研究為阿培利司補(bǔ)充了CDK4/6i經(jīng)治的證據(jù)，但BYLieve研究?jī)H為Ⅱ期、單臂的臨床研究，納入樣本量較少，循證等級(jí)不高。

除阿培利司外，INAVO120研究探索了另一種PI3Kα抑制劑—伊那利塞或安慰劑聯(lián)合哌柏西利+氟維司群用于內(nèi)分泌耐藥的PIK3CA突變、HR+/HER-2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。2025年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)INAVO120試驗(yàn)結(jié)果，將伊那利塞納入優(yōu)先審評(píng)通道。在2025年ASCO年會(huì)上，INAVO120研究首次公布了最終總生存時(shí)間（overall survival， OS）結(jié)果，結(jié)果顯示，中位隨訪34.2個(gè)月時(shí)，伊那利塞三藥聯(lián)合組的中位OS長(zhǎng)達(dá)34個(gè)月，較安慰劑聯(lián)合對(duì)照組（27個(gè)月）顯著延長(zhǎng)7個(gè)月（HR=0.67，95% CI：0.48～0.94，P=0.0190），且OS獲益在各關(guān)鍵亞組中保持一致。

卡匹色替是一種口服AKT通路抑制劑，其基于關(guān)鍵性臨床研究CAPItello-291研究的陽(yáng)性結(jié)果，成了首個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)用于治療PIK3CA/AKT1/PTEN變異的HR+/HER-2-晚期乳腺癌的AKT抑制劑。在Ⅲ期CAPItello-291研究中，入組患者89%既往接受過(guò)一線及以上線治療，69.6%為CDK4/6i經(jīng)治。結(jié)果提示，在總?cè)巳褐锌ㄆド媛?lián)合氟維司群較氟維司群?jiǎn)嗡幙娠@著改善患者中位PFS（7.2和3.6個(gè)月；HR=0.60，95% CI：0.51～0.71，P＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN變異人群中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群組的中位PFS可延長(zhǎng)4.2個(gè)月，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)50%（7.3和3.1個(gè)月，HR=0.50，P＜0.001）。

二

HER-2陽(yáng)性乳腺癌

THP方案（紫杉類藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）目前仍然是HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，該經(jīng)典方案存在一定局限性，較難滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求。一方面，多數(shù)患者既往已在新輔助或輔助治療階段接受過(guò)抗HER-2治療，后續(xù)容易對(duì)大分子單抗產(chǎn)生耐藥性。另一方面，大分子單抗難以透過(guò)血腦屏障，THP方案對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效較差。因此，需要探索更優(yōu)的治療方案。

2024年HER-2陽(yáng)性乳腺癌研究進(jìn)展主要聚焦在以下4個(gè)方面：一線方案的豐富、二線德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）地位確立、腦轉(zhuǎn)移治療的進(jìn)展、HER-2低表達(dá)的治療。

1.一線方案豐富：當(dāng)前，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療正在不斷探索新的抗HER-2靶向治療以及新的化療藥物組合，包括大小分子雙靶治療，新的化療與靶向治療組合方式以及創(chuàng)新的ADC聯(lián)合靶向治療。

大小分子雙靶聯(lián)合化療的策略在提高療效方面展現(xiàn)出顯著潛力。PHILA研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心，安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)公布了延長(zhǎng)2年隨訪后的PFS最終分析，結(jié)果顯示，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽組（PyroHT）對(duì)曲妥珠單抗和多西他賽組（HT）的中位PFS為22.1和10.5個(gè)月，3年P(guān)FS率分別為39.7%和9.9%。曲妥珠單抗經(jīng)治患者從PyroHT方案中的獲益更加明顯，為解決曲妥珠單抗耐藥問(wèn)題提供了新的思路。基于PHILA研究的突破性成果，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽方案已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，作為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療，隨著該方案納入醫(yī)保目錄，藥物可及性進(jìn)一步提高，能讓更多患者受益。

雙靶聯(lián)合紫杉類藥物是當(dāng)前復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，由于紫杉類藥物引起的不良反應(yīng)，開(kāi)發(fā)不良反應(yīng)較低但同樣有效的替代方案是必要的。2024年ASCO會(huì)議上報(bào)道了來(lái)自日本的EMERALD研究，結(jié)果顯示，作為一線治療，艾立布林與雙靶使用時(shí)，療效不劣于紫杉類藥物。EMERALD是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非劣效Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中艾立布林+HP與多西他賽/紫杉醇+HP（對(duì)照方案）作為一線化療的非劣效性，研究組和對(duì)照組的中位PFS分別為14.0和12.9個(gè)月，證實(shí)了研究方案的非劣效性；對(duì)照組的中位OS為65.3個(gè)月，而研究組的中位OS尚未達(dá)到；研究組3級(jí)中性粒細(xì)胞減少、水腫和腹瀉的發(fā)生率均低于對(duì)照組。該研究為不適用紫杉類藥物的患者提供了新的選擇，使晚期一線治療方案得到了進(jìn)一步豐富。

在探索藥物組合的同時(shí)，是否能將T-DXd的治療線數(shù)前移以最大化患者獲益，成為另一重要研究方向。Ⅰb/Ⅱ期DB-07研究結(jié)果證實(shí)了T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗一線治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的獲益，客觀緩解率（objective response rate， ORR）達(dá)84%，12個(gè)月PFS率為89.4% 。隨后，DB-09研究進(jìn)一步驗(yàn)證了T-DXd前移至一線的生存獲益，并與一線治療標(biāo)準(zhǔn)THP方案進(jìn)行頭對(duì)頭比較。2025年ASCO年會(huì)上，DB-09作為重磅研究公布了中期分析結(jié)果，結(jié)果顯示，T-DXd+P組中位PFS達(dá)到40.7個(gè)月，較THP標(biāo)準(zhǔn)治療組的26.9個(gè)月顯著延長(zhǎng)（HR=0.56，95% CI：0.44～0.71，P＜0.00001）。DB-09研究數(shù)據(jù)支持一線應(yīng)用T-DXd+P方案，其結(jié)果可能將影響未來(lái)的一線治療格局。

2.二線T-Dxd地位確立：T-DXd作為新一代ADC藥物，擁有高藥物抗體比（藥物抗體比=8）和強(qiáng)效的抗腫瘤“旁觀者效應(yīng)”，在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌中取得了令人矚目的進(jìn)展，由于其顯著療效，目前的研究正逐步推動(dòng)T-DXd治療適應(yīng)證向更前線拓展。（1）后線治療：DESTINY-Breast01（DB-01）是一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床研究，證實(shí)了T-DXd在既往中位治療6線的患者中具有顯著療效。ORR達(dá)60.9%，中位PFS達(dá)16.4個(gè)月。隨后的Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)—DESTINY-Breast02（DB-02）進(jìn)一步驗(yàn)證了在T-DM1經(jīng)治患者中T-DXd的療效和安全性，結(jié)果顯示，T-DXd組的ORR為69.7%，顯著高于醫(yī)師選擇的化療組（TPC組）的29.2%，并且T-DXd組較醫(yī)師選擇的治療組顯著延長(zhǎng)了中位PFS（17.8和6.9個(gè)月，HR=0.36，95% CI：0.28～0.45），OS也顯著延長(zhǎng)。（2）二線治療：DESTINY-Breast03（DB-03）是一項(xiàng)具有重要意義的研究，頭對(duì)頭比較了T-DXd和T-DM1二線治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效。2024年ASCO大會(huì)更新了DB-03研究的生存結(jié)果，T-DXd二線治療的中位PFS達(dá)29個(gè)月，較T-DM1（7.2個(gè)月）延長(zhǎng)了3倍以上，中位OS分別為52.6和42.7個(gè)月。這項(xiàng)研究至此確定了T-DXd二線治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的地位，并改寫(xiě)了國(guó)內(nèi)外研究指南。

3.腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展：腦轉(zhuǎn)移是HER-2陽(yáng)性乳腺癌研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題，也是臨床治療的難點(diǎn)。目前HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移藥物治療主要是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）類藥物，例如吡咯替尼、奈拉替尼、圖卡替尼，這些藥物可以透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移具有明確的療效。此外，DB系列研究也顯示出T-DXd在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效。這些藥物為腦轉(zhuǎn)移患者提供了重要的系統(tǒng)性治療選擇。

其中，吡咯替尼作為代表性TKI，其聯(lián)合方案在腦轉(zhuǎn)移治療中的表現(xiàn)受到廣泛關(guān)注。PERMEATE研究是一項(xiàng)多中心、單臂、雙隊(duì)列、Ⅱ期臨床研究，旨在研究吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性及安全性。研究分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A（未經(jīng)局部放療的腦轉(zhuǎn)移患者）和隊(duì)列B（局部放療后再次進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者），結(jié)果顯示，隊(duì)列A中位OS達(dá)到35.9個(gè)月，隊(duì)列B中位OS為30.6個(gè)月。這一結(jié)果表明，對(duì)腦轉(zhuǎn)移未經(jīng)放療和放療后再進(jìn)展的患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案都可帶來(lái)OS獲益。尤其在未接受放療的患者中，生存期延長(zhǎng)尤為顯著，進(jìn)一步驗(yàn)證了在治療早期采用藥物干預(yù)的重要性。這一突破性數(shù)據(jù)為臨床實(shí)踐帶來(lái)了新的治療思路。

腦轉(zhuǎn)移患者的治療常常需要多學(xué)科協(xié)作，局部放療仍是重要治療手段，探索藥物治療與局部放療的最佳聯(lián)合策略，也是提升腦轉(zhuǎn)移控制效果的關(guān)鍵方向。一項(xiàng)單臂、單中心、Ⅱ期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了放射治療聯(lián)合吡咯替尼和卡培他濱對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，1年中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）PFS率為74.9%，中位CNS-PFS為18.0個(gè)月；1年P(guān)FS率為66.9%，中位PFS期為17.6個(gè)月。該研究為藥物與放療聯(lián)合模式提供了有力的臨床證據(jù)。

在腦轉(zhuǎn)移中，除應(yīng)用TKI及放療外，ADC藥物也成為一種有力選擇。2024 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)大會(huì)公布了DESTINY Breast-12研究主要結(jié)果，評(píng)估了T-DXd在既往接受過(guò)治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。研究共納入504例受試者，根據(jù)是否存在腦轉(zhuǎn)移將其分為腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列和非腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列。值得注意的是，這也是目前涵蓋最多腦轉(zhuǎn)移患者的T-Dxd治療研究。結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列中位PFS達(dá)到了17.3個(gè)月，12個(gè)月PFS率為61.6%，12個(gè)月CNS-PFS率與之相當(dāng)，達(dá)到58.9%，表明T-DXd全身和顱內(nèi)療效非常接近。DB-12的強(qiáng)有力數(shù)據(jù)進(jìn)一步鞏固了T-DXd在HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的重要地位，特別是在全身控制與顱內(nèi)控制方面展現(xiàn)出的高度一致性，為這類難治患者帶來(lái)了新的希望。

4. HER-2低表達(dá)的治療：由于能夠從新型ADC治療中獲益，HER-2低表達(dá)乳腺癌成為了臨床上一種獨(dú)特乳腺癌類型。T-DXd作為代表性藥物，其關(guān)鍵性研究DB-04徹底改變了這類患者的治療格局。Destiny Breast-04研究納入的患者均為既往接受過(guò)一或二線晚期化療的HR+或HR-、HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌患者。結(jié)果顯示，在HR+患者中，T-DXd的中位PFS為10.1個(gè)月，較常規(guī)化療的5.4個(gè)月顯著延長(zhǎng)（HR=0.51，P＜0.001）；在HR-患者中，T-DXd的中位PFS達(dá)到8.5個(gè)月，而化療組僅為2.9個(gè)月（HR=0.46），其獲益與HR+隊(duì)列一致。DB-04研究不僅重塑了乳腺癌抗HER-2治療格局、擴(kuò)大了獲益人群，更為HER-2低表達(dá)乳腺癌患者提供了新的治療選擇與希望。

在DB-04成功證實(shí)T-DXd對(duì)經(jīng)治HER-2低表達(dá)患者的顯著療效后，研究焦點(diǎn)前移至更早期的治療線數(shù)，并探索其對(duì)表達(dá)水平更低患者的適用性。Destiny-Breast 06研究納入晚期階段未經(jīng)過(guò)化療且接受過(guò)至少二線內(nèi)分泌治療的患者。這些患者包括晚期一線CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或晚期至少2線內(nèi)分泌的患者，還納入HER-2超低表達(dá)（HER-2免疫組化范圍為0~1+）的患者。結(jié)果顯示，在HR+、HER-2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，T-DXd與標(biāo)準(zhǔn)化療相比可顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS13.2和8.1個(gè)月，HR=0.62，95% CI：0.51～0.74），亞組分析顯示，無(wú)論患者年齡、是否CDK4/6i經(jīng)治、既往內(nèi)分泌治療線數(shù)及肝臟轉(zhuǎn)移情況，PFS的獲益均一致。更重要的是，在HER-2超低表達(dá)亞組中也觀察到了具有臨床意義的獲益趨勢(shì)。Destiny-Breast 06研究進(jìn)一步證實(shí)了T-DXd在HER-2低表達(dá)和超低表達(dá)晚期乳腺癌患者中均展示出具有臨床意義的PFS及OS獲益趨勢(shì)，拓展了抗HER-2靶向治療的獲益人群，為這類患者提供了更有效的治療選擇。而正在進(jìn)行的一些研究將進(jìn)一步探索T-DXd在HER-2零表達(dá)中的價(jià)值，也可能改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐。

三

三陰性乳腺癌 （triple-negative advanced breast cancer， TNBC）

TNBC因其侵襲性強(qiáng)和治療選擇有限，一直是乳腺癌領(lǐng)域的治療難點(diǎn)。近年來(lái)，其治療格局在多方面取得顯著突破。

1.免疫治療：免疫治療在三陰性晚期乳腺癌的治療中已占據(jù)重要地位，并隨著研究的深入，其應(yīng)用范圍有望進(jìn)一步拓展。基于程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表達(dá)水平篩選獲益人群是當(dāng)前免疫治療的關(guān)鍵策略。KEYNOTE-355研究證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善患者的PFS和OS，尤其是聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score， CPS）≥10分的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑對(duì)比，中位PFS分別為9.7和5.6個(gè)月（HR=0.66，95% CI：0.50～0.88，P=0.0012），中位OS為23和16.1個(gè)月（HR=0.73，95% CI：0.55～0.95，雙側(cè)P=0.0185）。為了探索在更廣泛PD-L1表達(dá)患者（CPS≥1分）中的免疫治療價(jià)值，TORCHLIGHT研究納入了CPS≥1分的晚期TNBC患者，研究主要終點(diǎn)為PD-L1陽(yáng)性亞組和意向治療人群的PFS。結(jié)果提示，在PD-L1陽(yáng)性人群中，特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著延長(zhǎng)中位PFS和OS，在意向治療人群中也能看到相似的趨勢(shì)。該研究入組CPS≥1分的患者，擴(kuò)大了免疫治療的獲益人群，讓更多TNBC患者有了免疫治療的選擇。

盡管免疫聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)，但傳統(tǒng)化療方案的不良反應(yīng)問(wèn)題仍是臨床挑戰(zhàn)。節(jié)拍化療以其低毒、持續(xù)給藥的特性，成為優(yōu)化免疫聯(lián)合策略的潛在方向。在此背景下，一項(xiàng)創(chuàng)新性的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究在全球首次對(duì)比了節(jié)拍化療、常規(guī)化療及抗血管生成治療聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death-1， PD-1）抑制劑特瑞普利單抗在HER-2陰性晚期乳腺癌中的療效。研究采用貝葉斯后驗(yàn)概率的隨機(jī)方式和療效監(jiān)測(cè)方法，患者被隨機(jī)分入5個(gè)治療組：長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療（NVB組）；長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1抑制劑（α-PD1+NVB組）；長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合順鉑常規(guī)化療和PD-1抑制劑（DDP組）；長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗和PD-1抑制劑（BEV組）；長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱+環(huán)磷酰胺三藥節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1抑制劑（VEX組）。研究結(jié)果令人鼓舞，在TNBC患者中，VEX組的中位PFS最長(zhǎng)，達(dá)9.8個(gè)月，優(yōu)于DDP組（4.4個(gè)月）和BEV組（3.5個(gè)月）；在HR+/HER-2-患者中，VEX組的中位PFS仍然最長(zhǎng)，為5.2個(gè)月，優(yōu)于DDP組（3.0個(gè)月）和BEV組（4.9個(gè)月）。值得注意的是，VEX方案展現(xiàn)出了較其他含常規(guī)化療或抗血管生成藥物方案更優(yōu)的生存獲益。這是全球首個(gè)將節(jié)拍化療理念應(yīng)用于乳腺癌免疫治療聯(lián)合策略的隨機(jī)對(duì)照研究，為晚期乳腺癌患者免疫治療提供了更多的化療選擇。

2. ADC：目前針對(duì)TNBC的ADC為Trop2靶點(diǎn)，這類ADC藥物發(fā)展尤為迅速，為多線治療后的TNBC患者提供了新的希望。

作為該領(lǐng)域的先行者，戈沙妥珠單抗是第1個(gè)獲批針對(duì)Trop2靶點(diǎn)的ADC藥物。其關(guān)鍵性ASCENT Ⅲ期研究奠定了其在經(jīng)治TNBC中的地位，戈沙妥珠單抗與TPC相比，對(duì)既往接受過(guò)至少二線化療的晚期TNBC患者展示出了PFS和OS獲益。戈沙妥珠單抗組的中位PFS為4.8個(gè)月，中位OS為11.8個(gè)月，而TPC組中位PFS僅為1.7個(gè)月（HR=0.41），中位OS為6.9個(gè)月（HR=0.51）。

在戈沙妥珠單抗成功的基礎(chǔ)上，國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC也取得了突破性進(jìn)展。OptiTROP-Breast01 Ⅲ期研究結(jié)果的公布讓我們看到了國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC蘆康沙妥珠單抗的治療療效。該研究直接對(duì)比了蘆康沙妥珠單抗與單藥化療治療晚期TNBC的療效。中位隨訪10.4個(gè)月，蘆康沙妥珠單抗較TPC組顯著延長(zhǎng)中位PFS 4.2月，分別為6.7和2.5個(gè)月（HR=0.32，95% CI：0.22～0.44，P＜0.00001）。根據(jù)該研究結(jié)果，蘆康沙妥珠單抗已在中國(guó)獲批用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者，給中國(guó)患者提供了更優(yōu)的治療選擇。

Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）也是一種新型靶向Trop2的ADC藥物，在晚期TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌患者中展開(kāi)了廣泛的研究。TROPION-PanTumor01研究納入了包括TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌的晚期實(shí)體瘤患者。其中44例TNBC患者，既往治療中位線數(shù)為3線，中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月，ORR為31.8%。TROPION-PanTumor02研究則在中國(guó)晚期TNBC患者進(jìn)行了驗(yàn)證，進(jìn)一步證實(shí)了Dato-DXd在TNBC中多線治療后的療效。此外，Dato-DXd在TNBC一線治療的研究也正在開(kāi)展中，有望重塑治療格局。

3.多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase， PARP）抑制劑：乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）1/2基因是乳腺癌中最常見(jiàn)的易感基因，隨著PARP抑制劑的出現(xiàn)，胚系BRCA突變?nèi)橄侔┻M(jìn)入了靶向治療時(shí)代。對(duì)于胚系BRCA1/2基因突變的晚期乳腺癌患者，PARP抑制劑奧拉帕利是治療的選擇，但它在我國(guó)尚未獲批晚期適應(yīng)證。

為填補(bǔ)這一空白并探索更優(yōu)方案，F(xiàn)ABULOUS研究應(yīng)運(yùn)而生，這是一項(xiàng)對(duì)比氟唑帕利單藥及聯(lián)合阿帕替尼治療BRCA突變HER-2陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。期中分析結(jié)果顯示，氟唑帕利+阿帕替尼組中位PFS達(dá)到了11個(gè)月，氟唑帕利單藥組為6.7個(gè)月，化療組只有3個(gè)月。兩藥聯(lián)合以及氟唑帕利單藥組的PFS都優(yōu)于化療組。在OS方面也觀察到了明確的獲益趨勢(shì)，氟唑帕利+阿帕替尼組中位OS為29.2個(gè)月，氟唑帕利單藥組為31.5個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)化療組為21.5個(gè)月，OS延長(zhǎng)將近10個(gè)月。FABULOUS研究不僅證實(shí)了氟唑帕利單藥的有效性，更探索了其聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼的增效潛力，為BRCA突變HER-2陰性晚期乳腺癌患者提供了強(qiáng)有力的治療新證據(jù)。

基于FABULOUS研究積極結(jié)果的公布，2024年12月我國(guó)研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利在國(guó)內(nèi)獲批乳腺癌適應(yīng)證，獲批方案包括單藥或聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于治療伴有胚系BRCA突變的HER-2陰性晚期乳腺癌。作為首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批該適應(yīng)證的國(guó)產(chǎn)PARP抑制劑，氟唑帕利的上市不僅填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)BRCA突變晚期乳腺癌靶向治療的空白，其可及性更高，價(jià)格更親民的特點(diǎn)，也必將讓更多的中國(guó)患者能夠及時(shí)獲得這一高效治療并從中獲益。

四

泛癌種ADC治療的應(yīng)用

（一）ADC的全面崛起

近年來(lái)，ADC藥物已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，目前已有15種ADC獲批，超過(guò)210種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在HER-2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶點(diǎn)上展示出顯著的療效和良好的安全性。為了突破傳統(tǒng)瘤種限制，讓更廣泛的患者群體有機(jī)會(huì)從這一創(chuàng)新療法中獲益，多種ADC已經(jīng)開(kāi)始了泛瘤種治療的探索。

在眾多靶點(diǎn)中，HER-2因其在多種實(shí)體瘤中的異常表達(dá)而備受關(guān)注。HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與細(xì)胞增殖、分化和存活的刺激。HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增可發(fā)生在多種實(shí)體腫瘤中，包括乳腺癌、胃癌、膽管癌、膀胱癌、胰腺癌和婦科腫瘤等，這一特性使其成為泛瘤種ADC開(kāi)發(fā)的理想靶標(biāo)。2024年4月5日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)T-DXd用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性實(shí)體瘤成年患者，標(biāo)志著ADC正式進(jìn)入“不限癌種”治療時(shí)代。FDA的批準(zhǔn)基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三項(xiàng)研究結(jié)果。對(duì)這3項(xiàng)試驗(yàn)中共192例既往接受過(guò)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性（免疫組織化學(xué) 3+）實(shí)體瘤成人患者的療效評(píng)估顯示，ORR分別為61.3%、34.1%和37.8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為22.1、6.2和5.5個(gè)月。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地證明了T-DXd在多種HER-2陽(yáng)性實(shí)體瘤中的廣泛抗腫瘤活性。

繼HER-2之后，PD-L1作為另一個(gè)關(guān)鍵的泛腫瘤靶點(diǎn)，正成為ADC開(kāi)發(fā)的新熱點(diǎn)。PD-L1作為泛腫瘤靶點(diǎn)，在非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、TNBC、黑色素瘤等腫瘤中均有表達(dá)，在大部分腫瘤中的陽(yáng)性率超過(guò)50%，在肺癌中更是高達(dá)70%。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI）單純阻斷免疫抑制信號(hào)不同，靶向PD-L1的ADC旨在通過(guò)遞送細(xì)胞毒性載荷直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并可能克服ICI耐藥，因此被視為極具前景的治療策略。這一領(lǐng)域的最新突破在2025年ASCO大會(huì)上驚艷亮相—HLX43首次公布了其Ⅰ期研究數(shù)據(jù)。HLX43是全球率先開(kāi)展Ⅰ期臨床研究的PD-L1 ADC藥物，由靶向PD-L1人免疫球蛋白IgG1 HLX20與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑C24通過(guò)可裂解的三肽連接子組成，初步結(jié)果顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性和可控的安全性，尤其在難治非小細(xì)胞肺癌患者和胸腺鱗狀細(xì)胞癌患者中展現(xiàn)了令人鼓舞的初步療效，極具潛力，且整體安全可控，耐受性較好。總體來(lái)看，PD-L1 ADC的前景值得期待，并且由于HLX43的“旁觀者效應(yīng)”，未來(lái)有可能突破PD-L1表達(dá)的限制，應(yīng)用于更廣泛的人群。

（二）ADC的不良反應(yīng)管理

ADC憑借其“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的設(shè)計(jì)理念，通過(guò)將強(qiáng)效細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞，在保障療效的同時(shí)，整體上具有良好的耐受性。然而，其不良反應(yīng)仍不容忽視，主要源于兩方面機(jī)制：一是“脫靶毒性”，即載荷藥物在血液循環(huán)中過(guò)早釋放或作用于非靶標(biāo)組織；二是“在靶毒性”，即ADC作用于正常組織（尤其是那些低水平表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞）所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，深入理解并有效管理ADC的獨(dú)特不良反應(yīng)譜至關(guān)重要。需高度警惕的特色不良反應(yīng)有以下幾種。

1.間質(zhì)性肺病（interstitial lung diseases， ILD）：ILD是部分ADC（如T-DXd）的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。ILD的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)因ADC類型而異，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命，需要高度警惕和早期識(shí)別干預(yù)。

2.血液學(xué)不良反應(yīng)：在ADC使用過(guò)程中，血液學(xué)不良反應(yīng)極為常見(jiàn)，但不同ADC的表現(xiàn)重點(diǎn)不同。中性粒細(xì)胞減少癥是戈沙妥珠單抗最突出的血液學(xué)不良反應(yīng)；而恩美曲妥珠單抗則以血小板減少癥發(fā)生率較高為特點(diǎn)。需常規(guī)進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理。

3.眼不良反應(yīng)：眼不良反應(yīng)是一種獨(dú)特的不良反應(yīng)，與特定ADC的靶點(diǎn)分布或載荷特性密切相關(guān)，如含微管蛋白抑制劑的ADC。臨床表現(xiàn)可包括干眼癥、角膜炎、視力模糊等。輕度眼部事件可使用應(yīng)用眼藥水，嚴(yán)重不良事件需停藥，必要時(shí)眼部專科就診。基線及治療期間眼科評(píng)估很重要。

此外，ADC治療中還常見(jiàn)一些其他不良反應(yīng)，雖非某藥特有，但仍需規(guī)范管理。

4.消化道不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等是ADC治療中最普遍的不良反應(yīng)，盡管這些癥狀通常為輕中度，但可能顯著影響患者的日常生活質(zhì)量和治療依從性，需要積極的預(yù)防性用藥和支持治療。

5.肝不良反應(yīng)：肝臟不良反應(yīng)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，治療期間應(yīng)嚴(yán)格常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常，需及時(shí)評(píng)估并給予護(hù)肝治療，必要時(shí)調(diào)整劑量或暫停用藥。

6.心臟不良反應(yīng)：由于心肌細(xì)胞上也有HER-2表達(dá)，以HER-2為靶點(diǎn)的ADC藥物可能會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生作用，導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)下降及QT間期延長(zhǎng)。因此基線和治療期間的心功能監(jiān)測(cè)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者尤為重要。

（三）生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)ADC療效

ADC的療效已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，然而，并非所有患者都能從中均等獲益，且潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如致殘性ILD）警示我們需避免過(guò)度治療。因此，識(shí)別能夠可靠預(yù)測(cè)ADC療效的生物標(biāo)志物，對(duì)于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。當(dāng)前的研究熱點(diǎn)集中在靶點(diǎn)表達(dá)水平（如HER-2、Trop2）的動(dòng)態(tài)變化與定量評(píng)估，以及整合多維信息構(gòu)建綜合預(yù)測(cè)模型。

DAISY研究揭示了T-DXd與HER-2表達(dá)水平的相關(guān)性，HER-2過(guò)表達(dá)的患者，其ORR和PFS顯著優(yōu)于HER-2低表達(dá)和零表達(dá)的患者。然而，HER-2 1+和HER-2 2+/ISH-之間差異不大。

TROPION-Lung01研究在2024年世界肺癌大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)引入了更先進(jìn)的評(píng)估方法。該研究表明，通過(guò)創(chuàng)新的定量連續(xù)評(píng)分法（QCS）計(jì)算的Trop2歸一化膜比值（NMR）是預(yù)測(cè)Dato-DXd療效的有力工具。在總體生物標(biāo)志物可評(píng)估人群中，被定義為Trop2 QCS-NMR+的患者接受Dato-DXd治療后，其ORR和中位PFS均顯著更優(yōu)，并且治療與生物標(biāo)志物狀態(tài)之間存在顯著的交互效應(yīng)。

2025年4月發(fā)表于Cancer Cell的一項(xiàng)突破性研究，融合了人工智能和腫瘤微環(huán)境特征，深入探索了乳腺癌中預(yù)測(cè)ADC療效的復(fù)雜生物標(biāo)志物。研究顯示，在HR陰性腫瘤中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的水平與ADC新輔助治療的病理完全緩解率呈正相關(guān)；在HR陽(yáng)性腫瘤中，HER-2強(qiáng)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的緊密聚集的分布而非均勻分布與較低的緩解率相關(guān)。更重要的是，基于這些關(guān)鍵的臨床病理特征和高維病理圖像信息，研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)具有高度臨床應(yīng)用潛力的預(yù)測(cè)模型。該模型能夠有效預(yù)測(cè)患者對(duì)SHR-A1811及其他新型ADC新輔助治療的反應(yīng)，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化ADC治療決策提供了強(qiáng)有力的工具。

五

總結(jié)與展望

2025年，晚期乳腺癌各亞型的治療領(lǐng)域均取得了令人矚目的進(jìn)展，顯著改善了患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量。從克服耐藥到ADC的進(jìn)展和免疫治療的深化，以及中國(guó)原研力量的崛起，都為實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)有效、更個(gè)體化且耐受性更佳的治療目標(biāo)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。未來(lái)研究的核心在于深入理解腫瘤生物學(xué)和耐藥機(jī)制，利用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和先進(jìn)生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療決策，不斷優(yōu)化現(xiàn)有方案并探索顛覆性療法，最終將晚期乳腺癌真正轉(zhuǎn)化為可長(zhǎng)期管理的慢性疾病，持續(xù)提升患者的生存期和生活質(zhì)量。

展望未來(lái)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注三大方向：首先，需要深入理解腫瘤生物學(xué)和耐藥機(jī)制。深入研究CDK4/6i、內(nèi)分泌治療、抗HER-2治療、免疫治療、ADC等關(guān)鍵方案的原發(fā)性和獲得性耐藥機(jī)制，特別是腫瘤異質(zhì)性、克隆進(jìn)化、表觀遺傳改變和微環(huán)境重塑的作用。針對(duì)關(guān)鍵耐藥通路開(kāi)發(fā)更高效、選擇性更高的抑制劑和組合策略。其次，深入推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療。基于ctDNA、單細(xì)胞測(cè)序與空間組學(xué)的生物標(biāo)志物研究，將幫助我們?cè)谠缙诓蹲侥退幮盘?hào)、動(dòng)態(tài)評(píng)估療效并實(shí)現(xiàn)個(gè)體化方案設(shè)計(jì)。人工智能驅(qū)動(dòng)的影像組學(xué)與數(shù)字病理學(xué)平臺(tái)，有望結(jié)合臨床、基因組與免疫組化數(shù)據(jù)，構(gòu)建多模態(tài)預(yù)測(cè)模型，為臨床決策提供更強(qiáng)有力的支持。最后，中國(guó)本土研究與政策環(huán)境持續(xù)優(yōu)化。一方面，國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)制度以及加速審批通道，正在縮短從研究到臨床應(yīng)用的時(shí)間；另一方面，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界合作日益緊密，為新藥的循證應(yīng)用與醫(yī)保準(zhǔn)入提供了寶貴數(shù)據(jù)支撐。未來(lái)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)同，推動(dòng)新一代乳腺癌療法進(jìn)入國(guó)家臨床路徑，并通過(guò)醫(yī)保政策優(yōu)化，提升患者可及性。

參考文獻(xiàn)略。

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來(lái)源：中華腫瘤雜志

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