HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i治療的安全性與生活質(zhì)量研究——一項(xiàng)中國多中心橫斷面調(diào)查

引言：

激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌是臨床最常見的乳腺癌亞型之一。近年來，新型靶向藥物不斷發(fā)展，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的總生存期顯著延長。在此基礎(chǔ)上，改善生活質(zhì)量已成為晚期患者治療的重要目標(biāo)。隨著細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）與新型內(nèi)分泌治療藥物相繼問世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局不斷革新?；诙囗?xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)，內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，當(dāng)前已完成的CDK4/6i相關(guān)臨床研究中，亞洲及中國患者比例較低，針對(duì)中國人群治療模式與不良事件的大規(guī)模真實(shí)世界證據(jù)仍較為缺乏。為此，一項(xiàng)發(fā)表于《BMC Cancer》的研究系統(tǒng)探討了中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i治療的治療模式、不良事件發(fā)生情況以及生活質(zhì)量狀況[1]。本文系統(tǒng)整理了該研究的主要結(jié)果，以饗讀者。

研究設(shè)計(jì)

該研究為一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭，于2023年1月至9月納入正在接受CDK4/6i治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。通過問卷調(diào)查結(jié)合歐洲癌癥研究與治療組織乳腺癌生活質(zhì)量量表（EORTC QLQ-BR23），收集患者治療期間的不良事件與生活質(zhì)量數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

該研究最終納入來自全國10家醫(yī)院的1254份有效問卷，覆蓋14個(gè)省級(jí)行政區(qū)及直轄市。問卷應(yīng)答率為100%（1262/1262），有效率為99.37%（1254/1262）。

CDK4/6i治療模式

總體來看，患者接受的CDK4/6i治療方案分布如下：38.92%（488/1254）的患者接受達(dá)爾西利治療；35.81%（449/1254）接受阿貝西利治療；15.07%（189/1254）接受哌柏西利治療；0.47%（6/1254）接受瑞波西利治療，另有9.73%（122/1254）患者在治療過程中更換過CDK4/6i。

調(diào)查結(jié)果顯示，98.64%患者在完成問卷時(shí)，均采用了內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療方案。在所有受訪者中，64.35%處于一線治療階段，其中芳香化酶抑制劑（AI）聯(lián)合CDK4/6i治療占比最高（62.45%）。一線治療中使用最多的CDK4/6i為阿貝西利（42.38%），其次為達(dá)爾西利（34.08%）和哌柏西利（19.21%），3.84%（31/807）的患者在治療過程中更換過CDK4/6i。

此外，35.65%的患者處于后線治療階段，后線治療中使用最多的CDK4/6i為達(dá)爾西利的（47.65%），其次為阿貝西利（23.94%），僅7.61%的患者使用哌柏西利；此外，20.36%（91/447）的患者在治療過程中更換過CDK4/6i。

該研究中，共15.71%（197/1254）的患者調(diào)整過CDK4/6i聯(lián)合治療方案。最常見的治療方案調(diào)整方式包括：更換另一種CDK4/6i（64.47%）、降低用藥劑量（30.96%）、暫停治療（7.61%）等?；颊哒{(diào)整CDK4/6i治療方案的原因主要包括：安全性因素（51.78%）、疾病進(jìn)展（45.18%）、經(jīng)濟(jì)及交通因素（7.61%）、長期用藥耐藥（6.09%）、療效不佳（2.54%）以及其他原因（5.08%）。

CDK4/6i治療期間不良事件發(fā)生情況

經(jīng)腫瘤科醫(yī)師評(píng)估，81.17%的患者發(fā)生了治療相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少癥（63.30%）、中性粒細(xì)胞減少癥（58.73%）、腹瀉（36.30%）、貧血（34.21%）和血小板減少癥（29.49%）。

接受不同CDK4/6i治療患者，腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高及貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率存在顯著差異（P<0.001）（圖1）：

• 達(dá)爾西利組患者的腹瀉發(fā)生率顯著低于阿貝西利組（10.45% vs. 69.71%，P<0.001）和哌柏西利組（10.45% vs. 20.63%，P=0.012）。

• 阿貝西利組患者的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率顯著低于達(dá)爾西利組（50.11% vs. 64.55%，P<0.001）。

• 哌柏西利組患者的血小板減少癥發(fā)生率較達(dá)爾西利組更低（20.11% vs. 37.70%，P<0.001）。

• 達(dá)爾西利組患者ALT升高的發(fā)生率最低（4.71%），其他CDK4/6i組的發(fā)生率為7.41%~14.75%。

• 達(dá)爾西利組患者的血肌酐升高發(fā)生率顯著低于阿貝西利組（5.1% vs. 11.1%，P=0.002）。

• CDK4/6i換藥組患者的血肌酐升高的發(fā)生率顯著高于達(dá)爾西利組（12.3% vs. 5.1%，P<0.001）和哌柏西利組（12.3% vs. 1.1%，P<0.001）。

圖1 醫(yī)師評(píng)估的不同CDK4/6i治療的不良反應(yīng)發(fā)生率[1]

患者自述的癥狀性不良反應(yīng)主要包括：乏力（34.13%）、脫發(fā)（14.02%）、虛弱（11.3%）、失眠（11.3%）、頭暈（9.38%）以及潮熱（8.97%）。其中，乏力、脫發(fā)和潮熱的發(fā)生率在不同CDK4/6i組間存在顯著差異（P<0.001）（圖2）。具體而言，達(dá)爾西利組患者的脫發(fā)發(fā)生率顯著低于哌柏西利組（8.81% vs. 16.40%，P<0.001）和阿貝西利組（8.81% vs. 19.82%，P=0.027）。

此外，患者自述的不良反應(yīng)還包括軀體疼痛、胃腸道毒性（如惡心、嘔吐、食欲減退）以及皮膚毒性（如皮疹）。達(dá)爾西利組患者的腹瀉發(fā)生率顯著低于阿貝西利組（8.61% vs. 72.38%，P<0.001）；而阿貝西利組患者的皮疹發(fā)生率顯著低于達(dá)爾西利組（17.59% vs. 25.82%，P=0.014）。

圖2 患者自述的不同CDK4/6i治療的不良反應(yīng)發(fā)生率[1]

CDK4/6i治療期間患者生活質(zhì)量情況

在生活質(zhì)量評(píng)估的癥狀維度中，各維度得分如下：全身治療不良反應(yīng)維度9.46±10.25分，乳腺癥狀維度5.51±10.09分，上肢癥狀維度8.53±13.74分，脫發(fā)困擾維度23.53±23.58分。

不同CDK4/6i組的乳腺癥狀維度得分及脫發(fā)困擾維度得分具有顯著差異（P值分別為0.045和0.005）（圖3）。具體來看，阿貝西利組和達(dá)爾西利組患者的乳腺癥狀相關(guān)生活質(zhì)量均顯著差于哌柏西利組（分別為5.70±9.81分 vs. 3.84±8.57分，P=0.047；6.03±10.81分 vs. 3.84±8.57分，P=0.040）。阿貝西利組患者的脫發(fā)困擾相關(guān)生活質(zhì)量顯著差于達(dá)爾西利組（27.91±23.84分 vs. 19.75±22.63分，P=0.003）。

圖3 不同CDK4/6i在生活質(zhì)量評(píng)估中各癥狀領(lǐng)域的比較[1]

患者的生活質(zhì)量還受治療線數(shù)的影響：后線治療患者的全身治療不良反應(yīng)相關(guān)生活質(zhì)量和乳腺癥狀相關(guān)生活質(zhì)量均顯著差于一線治療患者（分別為10.19±9.97分 vs. 9.06±10.39分，P=0.005；5.82±9.32分 vs. 5.33±10.50分，P=0.047）。然而，后線治療患者的脫發(fā)困擾維度得分低于一線治療患者（18.99±22.69分 vs. 26.22±23.73分，P<0.001），提示一線治療患者的脫發(fā)困擾相關(guān)生活質(zhì)量更差。在接受CDK4/6i治療＞6個(gè)月的亞組中，一線治療患者和后線治療患者的脫發(fā)困擾維度得分無顯著差異（24.80±22.76分vs 20.99±26.59分，P=0.084）。

在CDK4/6i治療模式方面，該研究顯示，中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療最常用的CDK4/6i為阿貝西利，后線治療則多選用達(dá)爾西利，這可能與藥物可及性和醫(yī)保報(bào)銷范圍有關(guān)。相比之下，美國真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示一線治療中88.2%患者使用哌柏西利。此外，另有真實(shí)世界研究顯示，多數(shù)患者因疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)入后線治療，其中轉(zhuǎn)換化療或繼續(xù)使用一線治療的CDK4/6i均為常見選擇。該研究證實(shí)，除疾病進(jìn)展外，治療費(fèi)用和不良反應(yīng)也是患者調(diào)整方案的重要原因。因此，未來需進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)生物標(biāo)志物以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展并指導(dǎo)及時(shí)更換治療方案，同時(shí)需關(guān)注社會(huì)經(jīng)濟(jì)壁壘對(duì)治療持續(xù)性的影響，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與劑量優(yōu)化，減少因安全性問題導(dǎo)致的非必要換藥。

在安全性方面，該研究中，中國患者使用CDK4/6i時(shí)，醫(yī)生報(bào)告的不良反應(yīng)以白細(xì)胞減少（63.3%）、中性粒細(xì)胞減少（58.73%）和腹瀉（36.3%）為主，而患者自述的不良反應(yīng)則以疲勞（34.13%）、脫發(fā)（14.02%）和潮熱（8.97%）為主。該研究還對(duì)比了醫(yī)師記錄與患者自述的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生更關(guān)注實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，而患者更在意主觀感受，提示加強(qiáng)醫(yī)患溝通對(duì)全面了解不良反應(yīng)至關(guān)重要。既往研究已證實(shí)不同CDK4/6i的安全性特征存在差異，但頭對(duì)頭對(duì)比研究較少。該研究進(jìn)一步證實(shí)，在醫(yī)師報(bào)告的不良反應(yīng)中，腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥及貧血的發(fā)生率在不同CDK4/6i組間存在顯著差異，提示制定治療方案時(shí)需考量不同藥物的安全性特征。

在生活質(zhì)量方面，該研究顯示，脫發(fā)對(duì)患者生活質(zhì)量影響顯著。CDK4/6i作用于快速增殖的毛母質(zhì)細(xì)胞，部分研究表明，其與內(nèi)分泌治療聯(lián)用或會(huì)加重脫發(fā)癥狀。一項(xiàng)薈萃分析指出，瑞波西利治療HR+晚期乳腺癌患者的脫發(fā)發(fā)生率高于其他CDK4/6i。真實(shí)世界研究也顯示，CDK4/6i相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中以脫發(fā)（44.2%）、皮疹（18.7%）和瘙癢（15.2%）最為常見。而在該研究中，脫發(fā)與皮疹的發(fā)生率分別為14.02%和21.79%，其中達(dá)爾西利組皮疹的發(fā)生率顯著高于其他CDK4/6i組（P＜0.05）。脫發(fā)與其他不良反應(yīng)存在共同的生物學(xué)機(jī)制，可協(xié)助臨床醫(yī)生快速評(píng)估患者的毒性風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，患者自述的脫發(fā)情況也有助于醫(yī)生開展遠(yuǎn)程毒性監(jiān)測(cè)，減少非必要復(fù)診。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，后線治療人群的生活質(zhì)量顯著差于一線治療人群。

該研究的優(yōu)勢(shì)在于納入了大樣本量、接受不同CDK4/6i治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；收集并對(duì)比了醫(yī)師記錄與患者自述的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；并分析了治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移部位等因素對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，此外進(jìn)一步探索了生活質(zhì)量與不良反應(yīng)的相關(guān)性。

但該研究也存在一定局限性：其一，未對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行校正，可能影響組間比較的解讀；其二，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)為患者自評(píng)結(jié)果，可能受患者文化程度和理解能力影響而產(chǎn)生偏倚；其三，問卷在無監(jiān)督情況下完成，研究人群可能因CDK4/6i價(jià)格及醫(yī)保覆蓋而存在選擇偏倚；最后，因病情過重?zé)o法完成問卷的姑息治療患者未被納入，可能限制結(jié)果的外推性。

結(jié)論

該研究提供了中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用CDK4/6i治療的大樣本不良事件及生活質(zhì)量數(shù)據(jù)。不同CDK4/6i治療的安全性以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響存在差異。鑒于該類患者具有生存期較長的特點(diǎn)，在評(píng)估藥物安全性及制定臨床管理策略時(shí)，應(yīng)將生活質(zhì)量納入考量范疇。

參考文獻(xiàn)

1.Yang B, Sun Z, Ouyang Q, et al. Safety and quality of life of CDK4/6 inhibitors therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: a multicenter cross-sectional survey in China. BMC Cancer. 2025;25(1):951. Published 2025 May 27.

審批編號(hào)：CN-177257 有效期至：2027-01-22

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