鐵死亡最新見解！華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院等單位發(fā)文：精確的結(jié)直腸癌治療新策略

近日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院/新加坡國立大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Targeting Peptostreptococcus anaerobius with an Iron-Based Nanozyme Reverses Ferroptosis Resistance and Enhances Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員確定了一種腫瘤富集的厭氧菌，它通過抑制鐵死亡促進結(jié)直腸癌（CRC）的進展。為了對抗這一現(xiàn)象，研究人員設(shè)計了一種復合鐵基納米酶，其內(nèi)部封裝了林可霉素，能夠選擇性地靶向并清除腫瘤內(nèi)的 P. anaerobius，從而逆轉(zhuǎn) CRC 中的鐵死亡抗性。同時，納米酶固有的類過氧化物酶（POD）活性催化羥基自由基的生成，增強細胞內(nèi)氧化應(yīng)激，促進鐵死亡。這種雙重機制——微生物清除和活性氧介導的鐵死亡誘導——協(xié)同抑制腫瘤生長。此外，鐵死亡的癌細胞會釋放大量損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而觸發(fā)免疫原性細胞死亡（ICD），促進樹突狀細胞（DC）成熟和 T 細胞活化，從而增強抗腫瘤免疫。本研究結(jié)果強調(diào)了一種以鐵死亡為中心的新型治療策略，該策略結(jié)合了微生物群調(diào)節(jié)和催化納米醫(yī)學，用于精準治療結(jié)直腸癌。

結(jié)直腸癌治療新視角：靶向厭氧擬桿菌以調(diào)控鐵死亡

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球范圍內(nèi)高度流行的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。盡管在早期檢測、手術(shù)技術(shù)和全身治療方面取得了顯著進展，但總體預(yù)后，尤其是晚期結(jié)直腸癌的預(yù)后仍不盡人意。結(jié)直腸癌治療面臨諸多障礙，如對標準化療和放療的耐藥性增加、靶向治療效果有限以及對免疫治療反應(yīng)不足等。鐵死亡是一種由鐵依賴的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，其特征為脂質(zhì)過氧化（LPO），最近作為癌癥治療的潛在途徑受到關(guān)注。然而，腫瘤細胞可通過重新編程代謝和氧化還原途徑來逃避鐵死亡，從而增強其生存能力。值得注意的是，某些厭氧菌可調(diào)節(jié)鐵代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而干擾鐵死亡信號傳導并削弱治療效果。腫瘤內(nèi)的微生物群已被認為與鐵死亡抑制有關(guān)。厭氧擬桿菌產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚-3-丙烯酸（IDA）已被證明可通過 FSP1 介導的機制抑制鐵死亡。因此，靶向結(jié)直腸癌中厭氧擬桿菌的過度增殖可能是一種潛在的治療策略。

微生物和代謝組學分析揭示了 Linco@Fe-zyme 逆轉(zhuǎn)鐵死亡的機制

02

為了探究 Linco@Fe-zyme 是否能消除腫瘤內(nèi)的 P. anaerobius 并從而逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細胞的鐵死亡抗性，研究人員對新鮮冷凍的腫瘤組織進行了 16S rRNA 測序和代謝組學分析。結(jié)果表明，Linco@Fe-zyme 處理組的整體微生物群落結(jié)構(gòu)明顯向健康 PBS 組的組成轉(zhuǎn)變。值得注意的是，經(jīng)過 Linco@Fe-zyme 處理后，P. anaerobius 的相對豐度顯著降低，凸顯了靶向遞送系統(tǒng)增強的抗菌效力。微生物群落從與腫瘤相關(guān)的致病性特征轉(zhuǎn)變?yōu)楦胶狻⒏С煮w內(nèi)穩(wěn)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)。這種成分的恢復表明，Linco@Fe-zyme不僅能清除有害細菌，還能減輕由厭氧消化鏈球菌引起的微生物群失調(diào)，這可能有助于減少炎癥、改善上皮完整性，并在腫瘤微環(huán)境中營造更有利的代謝環(huán)境。

微生物群和代謝物分析

研究發(fā)現(xiàn)表明，Linco@Fe-酶能有效清除對抗鐵死亡的細菌，并降低缺鐵性貧血水平，從而恢復結(jié)直腸癌的鐵死亡敏感性。

結(jié)論

03

總之，研究人員確定了 P. anaerobius 是通過 IDA 介導的抑制作用成為鐵死亡抵抗的關(guān)鍵微生物驅(qū)動因素。其在結(jié)直腸癌組織中的高豐度以及與鐵死亡抑制的強相關(guān)性為微生物群 - 代謝 - 細胞死亡軸提供了新的見解，并凸顯了微生物干擾是結(jié)直腸癌治療中的主要障礙。為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，研究人員構(gòu)建了 Linco@Fe-zyme，這是一種納米酶，能夠?qū)崿F(xiàn)靶向遞送，具有出色的生物安全性，能有效消除腫瘤內(nèi)的 P. anaerobius，減少 IDA 的產(chǎn)生，并恢復結(jié)直腸癌細胞對鐵死亡的敏感性。此外，納米酶的類過氧化物酶催化活性通過生成活性氧進一步增強鐵死亡。與傳統(tǒng)抗生素或單一模式的鐵死亡誘導劑相比，Linco@Fe-zyme具有更強的特異性和治療協(xié)同作用，使其成為靶向微生物群和代謝的結(jié)直腸癌治療的多功能工具。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516272

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