Nature頭條：顛覆認(rèn)知！為什么有些人死于通常無(wú)害的感染？全球數(shù)百萬(wàn)人攜帶免疫系統(tǒng)基因突變

同一種病原體，為什么有人幾天就好，有人卻迅速進(jìn)展為重癥，甚至死亡？醫(yī)學(xué)教科書長(zhǎng)期把答案指向病原體本身，但越來(lái)越多的證據(jù)正在指向另一個(gè)被長(zhǎng)期忽視的關(guān)鍵變量——人本身。

過(guò)去幾十年里，醫(yī)生們一次次看到無(wú)法解釋的病例：原本健康的兒童，死于“無(wú)害”的環(huán)境細(xì)菌；年輕人沒(méi)有基礎(chǔ)病，卻被普通流感擊倒；同樣的疫苗，絕大多數(shù)人安全，極少數(shù)卻出現(xiàn)致命反應(yīng)。

2026年1月15日，《Nature》發(fā)表了一篇重磅特稿《The infection enigma: Why do infections cause severe sickness in some people, but give others barely a sniffle?》，系統(tǒng)梳理了一個(gè)正在改變感染病學(xué)的核心觀點(diǎn)：嚴(yán)重感染，往往不是偶然，而是宿主免疫系統(tǒng)中早已存在的“先天缺陷”被病原體觸發(fā)。

一篇Nature特稿，重新定義“感染風(fēng)險(xiǎn)”

這篇《Nature》文章的作者科學(xué)記者 Diana Kwon綜合了過(guò)去數(shù)十年關(guān)于“先天免疫缺陷”（inborn errors of immunity, IEIs）的研究進(jìn)展，提出一個(gè)重要結(jié)論：相當(dāng)一部分嚴(yán)重感染病例，其根源并不在病原體，而在患者自身的遺傳和免疫結(jié)構(gòu)中。感染只是“扣動(dòng)扳機(jī)”的那一下。

文章強(qiáng)調(diào)，這一認(rèn)識(shí)已經(jīng)開(kāi)始改變臨床實(shí)踐——從重癥監(jiān)護(hù)室的診斷策略，到新生兒篩查，再到未來(lái)的基因治療方向。

從一個(gè)“無(wú)害細(xì)菌”致死的孩子說(shuō)起

故事始于上世紀(jì)80年代。倫敦一位兒科感染病醫(yī)生接診了一名來(lái)自馬耳他的男孩，出現(xiàn)嚴(yán)重全身感染、多器官損傷，卻怎么也找不到病原體。最終發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致他死亡的竟是一種廣泛存在于水和土壤中的環(huán)境分枝桿菌——幾乎所有人都會(huì)接觸，但極少致病。

更令人震驚的是，這個(gè)家族中不止一個(gè)孩子出現(xiàn)類似情況。多年追蹤后，研究人員發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題不在細(xì)菌，而在孩子體內(nèi)：他們攜帶一種影響干擾素γ受體的基因突變。這種免疫信號(hào)通路的缺陷，使得本應(yīng)被輕松清除的微生物，變成了致命威脅。

這類情況后來(lái)被統(tǒng)一歸入“先天免疫缺陷”。它們并不一定表現(xiàn)為“完全沒(méi)有免疫力”，而往往只在面對(duì)特定病原體時(shí)暴露出來(lái)。

免疫系統(tǒng)不是強(qiáng)弱，而是“對(duì)不對(duì)”

大眾常把免疫力理解為“強(qiáng)”或“弱”，但Nature指出，這種理解過(guò)于粗糙。真正的問(wèn)題在于：免疫系統(tǒng)是否在正確的時(shí)間、對(duì)正確的病原體，啟動(dòng)了正確的反應(yīng)。

有些基因突變會(huì)讓免疫反應(yīng)不足，病原體失控?cái)U(kuò)增；有些卻會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)過(guò)度，引發(fā)致命炎癥風(fēng)暴。還有不少缺陷，只針對(duì)特定微生物——例如只對(duì)分枝桿菌、皰疹病毒或腦膜炎奈瑟菌高度敏感，其余時(shí)候幾乎“看不出來(lái)”。

截至目前，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)500多個(gè)基因與先天免疫缺陷相關(guān)。它們不僅影響感染風(fēng)險(xiǎn)，也與自身免疫病、過(guò)敏、炎癥性疾病密切相關(guān)。

新冠只是一次“大規(guī)模暴露實(shí)驗(yàn)”

新冠疫情為這一理論提供了前所未有的驗(yàn)證窗口。2020年起，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大約10%的重癥新冠患者體內(nèi)存在攻擊自身干擾素的自身抗體。這些抗體并非病毒誘發(fā)，而是在感染前就已存在。

同樣的自身抗體，后來(lái)又在嚴(yán)重流感、西尼羅病毒感染，甚至部分疫苗嚴(yán)重不良反應(yīng)中被發(fā)現(xiàn)。也就是說(shuō)，新冠并不是特例，它只是把一部分人的“免疫短板”暴露得前所未有地清楚。

這也解釋了一個(gè)長(zhǎng)期困擾臨床的問(wèn)題：為什么完全健康、沒(méi)有基礎(chǔ)病的年輕人，也可能死于看似普通的感染。

為什么有缺陷，卻一輩子沒(méi)出事？

Nature特別強(qiáng)調(diào)，先天免疫缺陷并不等于“必然發(fā)病”。很多人攜帶相關(guān)突變，卻終生無(wú)癥狀。這種現(xiàn)象被稱為“不完全外顯性”。

有些缺陷只在特定感染、特定炎癥背景，甚至特定人生階段才會(huì)顯現(xiàn)。最新研究還發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)致病突變，在不同細(xì)胞中表達(dá)程度可能不同，且受表觀遺傳和環(huán)境因素影響。這意味著，免疫風(fēng)險(xiǎn)并非一成不變，而是動(dòng)態(tài)變化的。

臨床醫(yī)學(xué)正在悄然改變

在重癥感染患者，尤其是兒童ICU中，基因測(cè)序正逐漸成為“第一線檢查”。如果明確某種免疫通路缺失，醫(yī)生可以直接補(bǔ)充相應(yīng)免疫因子；如果是免疫過(guò)度激活，可以盡早使用抗炎治療；在極端情況下，骨髓移植或基因治療已成為現(xiàn)實(shí)選項(xiàng)。

新生兒篩查也在迅速擴(kuò)展。以重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）為例，早期篩查和干預(yù)已顯著降低死亡率。但科學(xué)家同時(shí)提醒，篩查必須謹(jǐn)慎——不是每個(gè)突變都有明確、可執(zhí)行的干預(yù)方案。

一個(gè)正在成形的新理論

文章最后提出一個(gè)極具爭(zhēng)議性的觀點(diǎn)：在許多致命感染中，病原體只是“誘因”，真正的病因早已存在于宿主體內(nèi)。這被稱為“完全宿主理論”。

并非所有科學(xué)家都完全認(rèn)同這一說(shuō)法。環(huán)境、既往健康狀況、病原體進(jìn)化同樣重要。但共識(shí)正在形成：忽視宿主差異，已經(jīng)無(wú)法解釋真實(shí)世界中的感染結(jié)局。

感染并不公平。Nature這篇文章揭示的現(xiàn)實(shí)是：對(duì)某些人而言，感染從來(lái)不是一場(chǎng)“偶然事故”，而是一次遲早會(huì)發(fā)生的暴露測(cè)試。未來(lái)的感染醫(yī)學(xué)，或許不再只問(wèn)“你感染了什么”，而是先問(wèn)一句——你的免疫系統(tǒng)，天生準(zhǔn)備好了嗎？

https://www.nature.com/articles/d41586-026-00082-1

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