溫州醫(yī)科大學吳愛憫等合作最新Cell子刊

α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸（TCA）循環(huán)中的關鍵中間體，在椎間盤變性（IVDD）患者的髓核（NP）組織中顯著減少。

2026年1月6日，溫州醫(yī)科大學吳愛憫、浙江大學沈舒瀅、國科溫州研究院吳敏共同通訊在Cell Reports（IF=8.1）在線發(fā)表題為“METTL3 regulates α-KG-dependent mitophagy and apoptosis in nucleus pulposus cells through the MALAT1/miR-23c/IDH1 axis”的研究論文。補充α-KG恢復了髓細胞核（NPC）增殖，減少細胞凋亡，并恢復了細胞外基質(zhì)（ECM）代謝穩(wěn)態(tài)。

從機制上看，α-KG 可增強線粒體自噬水平，抑制活性氧（ROS）蓄積；而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可完全阻斷上述效應。進一步研究證實，異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1）是α-KG 生成及線粒體功能維持的關鍵分子，其表達水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號軸調(diào)控。具體來說，METTL3 介導的m?A修飾可降低長鏈非編碼 RNA MALAT1 的穩(wěn)定性，削弱其對 miR-23c 的海綿吸附作用，最終導致 IDH1 表達受抑。綜上，本研究揭示了一條調(diào)控髓核細胞線粒體自噬與氧化應激的全新通路，為 IVDD 的治療提供了潛在靶點。

椎間盤退變（IVDD）是引發(fā)腰背痛的首要病因。正常椎間盤（IVD）由髓核（NP）、纖維環(huán)（AF）和軟骨終板（EP）三部分構成。由于營養(yǎng)供應不足且自身修復能力有限，在多數(shù)情況下，髓核會最先發(fā)生退變。髓核細胞（NPC）是椎間盤中央?yún)^(qū)域的主要細胞類型，可有效促進細胞外基質(zhì)（ECM）合成并維持椎間盤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，髓核退變，尤其是髓核細胞的退行性改變，是椎間盤退變發(fā)生的核心機制。

根據(jù)最新研究，慢性炎癥、氧化還原失衡、端粒縮短、線粒體功能障礙、基因組不穩(wěn)定性以及表觀遺傳變化會加速IVD中的NPC衰老，進而導致IVDD。目前證據(jù)表明，線粒體代謝有效調(diào)控IVDD的發(fā)病機制，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生、生物能量代謝、炎癥反應、細胞凋亡以及與衰老相關的病理生理反應。線粒體代謝紊亂是ROS的主要來源，隨著IVDD的進展，ROS水平逐漸升高。過高的ROS水平與細胞核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及其他大分子的損傷有關，影響正常的細胞機制和功能，導致細胞衰老或死亡。因此，針對線粒體代謝穩(wěn)態(tài)和氧化應激是IVDD患者的潛在治療策略。

α-酮戊二酸（α-KG）是谷氨酸和谷氨酰胺的前體物質(zhì)，同時也是三羧酸循環(huán)（TCA）的重要中間產(chǎn)物，可參與調(diào)控多條代謝通路與細胞間通訊途徑。此外，Tian等人的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)循環(huán)α-酮戊二酸濃度會隨年齡增長逐漸降低，而補充α-酮戊二酸可降低全身性炎癥因子水平，從而延長衰老小鼠的壽命并改善其生存質(zhì)量。鑒于椎間盤退變屬于慢性炎癥性年齡相關性疾病，補充α-酮戊二酸是否能夠緩解椎間盤退變的病程，這一問題引發(fā)了學界的探討。

除了作為細胞的能量來源外，線粒體還在鈣穩(wěn)態(tài)、新陳代謝、氧化還原平衡和細胞器通訊中發(fā)揮重要作用。線粒體功能障礙與多種健康問題相關。研究表明，髓核細胞的存活、增殖及細胞外基質(zhì)的生成，在很大程度上依賴于線粒體監(jiān)控系統(tǒng)維持的健康線粒體質(zhì)量，而線粒體自噬是該系統(tǒng)的核心環(huán)節(jié)。因此，精準調(diào)控線粒體自噬，對于維持椎間盤結構完整性具有重要意義。非編碼RNA（ncRNA）是一類缺乏蛋白質(zhì)編碼潛力的RNA分子。依據(jù)核苷酸序列長度被劃分為lncRNAs和miRNA。miRNA也顯著影響IVDD的發(fā)病機制。越來越多的證據(jù)表明，lncRNA失調(diào)會影響NPC的多種基本細胞特性，從而參與IVDD的進展。然而，由于lncRNA數(shù)量龐大且機制復雜，研究人員很少關注IVDD中的lncRNA。

甲基化修飾是RNA修飾的主要類型之一，包括N6-甲基腺嘌呤（m?A）、N1-甲基腺嘌呤及5-甲基胞嘧啶等。其中，N6-甲基腺嘌呤修飾在真核生物中最為常見，可參與調(diào)控RNA的穩(wěn)定性、核輸出、剪接及翻譯等多個代謝過程。作為一種可逆的轉錄后修飾方式，N6-甲基腺嘌呤修飾屬于表觀轉錄組調(diào)控的范疇，可在不改變DNA序列的前提下影響基因表達。該修飾具有動態(tài)可逆的特點，其水平由甲基轉移酶（如METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基化酶（如FTO、ALKBH5）共同調(diào)控。已有研究證實，N6-甲基腺嘌呤修飾對長鏈非編碼RNA的調(diào)控作用，參與了椎間盤退變的病程進展。

圖形摘要（摘自Cell Reports

本研究旨在探究α-KG對椎間盤退變的影響及其調(diào)控機制。研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤退變患者髓核組織中α-KG水平顯著降低。補充α-KG可逆轉椎間盤退變髓核細胞的增殖抑制與凋亡現(xiàn)象，并恢復細胞外基質(zhì)的代謝平衡。機制研究表明，α-KG可促進線粒體自噬并抑制活性氧生成，而線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可阻斷上述效應。本研究還證實，異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是α-KG生成及線粒體功能維持的關鍵分子，其表達水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信號軸調(diào)控。上述研究結果為椎間盤退變的治療提供了潛在靶點。

10.1016/j.celrep.2025.116793