文獻學習||乳頭型顱咽管瘤相關下丘腦綜合征

前言

本文圍繞乳頭型顱咽管瘤（Papillary Craniopharyngioma，PCP）所致下丘腦綜合征的發病機制與臨床表現展開論述。PCP因其起源于第三腦室底部并向腦室內生長的特點，極易壓迫或浸潤下丘腦關鍵結構，引起包括內分泌失調、代謝紊亂、睡眠節律障礙及神經行為異常在內的復雜綜合征。理解其解剖與功能關聯對臨床診治具有重要意義。

下丘腦綜合征的解剖學基礎與分類

乳頭型顱咽管瘤在解剖和功能上均特異性影響下丘腦。它們通常起源于第三腦室底部的漏斗-結節區，并在第三腦室內擴張，這使得此類顱咽管瘤更容易對鄰近的下丘腦核團和通路造成嚴重的解剖結構扭曲和功能障礙。廣泛的功能性下丘腦損傷導致一組復雜的癥狀，統稱為下丘腦綜合征。PCP可能破壞多達六大類穩態性下丘腦功能：（1）垂體腺內分泌輸出；（2）體溫、血液滲透壓和內臟功能的自主控制；（3）身體能量狀態和食物攝入的調節；（4）睡眠-覺醒周期的晝夜節律控制；（5）生殖功能和性行為；（6）對外界刺激的主要情緒反應（憤怒/恐懼/焦慮/冷漠）及其相關行為。這些功能完全依賴于腦室周器官對體溫、血液滲透壓、能量狀態和激素平衡的持續監測，這些器官是第三腦室周圍一組缺乏血腦屏障的神經血管結構。在這些器官中，位于漏斗上方的正中隆起是PCP在第三腦室底擴張時嚴重受損的關鍵結構，下丘腦釋放的神經肽正是通過它進入門脈系統以調控垂體功能。

下丘腦功能紊亂在PCP患者中非常普遍，在99例患者隊列中占44%，在560例患者隊列中占63%。根據下丘腦-垂體軸解剖損傷的水平，下丘腦功能障礙的癥狀可分為兩大綜合征（圖1）：

（1）漏斗-結節綜合征（Infundibulo-tuberal syndrome，ITSd）：特指與正中隆起及鄰近灰結節損傷相關的下丘腦功能障礙，這些結構的損傷使其無法釋放調控垂體功能的肽類激素，導致極度疲勞和中樞性性腺功能減退，此外還有抗利尿激素抗利尿激素缺乏、過度饑餓、體重增加以及晝夜睡眠-覺醒周期紊亂伴白天異常嗜睡。在560例系列中，38.3%的患者出現ITSd癥狀，其中白天異常嗜睡、抗利尿激素缺乏和肥胖分別影響18.7%、16%和12%的患者。

（2）（狹義的）下丘腦綜合征（Hypothalamic syndrome，HySd）：包括與第三腦室底上方下丘腦區域雙側損傷相關的癥狀，這些區域包括視前區和前下丘腦區、腹內側核、背內側核、室旁核、外側及后部下丘腦，以及穹窿和乳頭體。這種HySd的特征性癥狀是一組多方面的神經心理和精神障礙，分別在PCP患者的99例和560例隊列中觀察到30%和43.3%。其中，嚴重記憶缺陷是最常見的改變，見于30.6%的患者，其次是類似癡呆的全面認知障礙（16%）以及各種古怪行為和人格改變（15%）。

然而，PCP患者的HySd很大程度上取決于腫瘤的位置。嚴格位于第三腦室內的類型顯示出最高的下丘腦紊亂發生率，特別是那些具有基底導管樣隱窩的亞組（67.5%）。另一個與HySd發展相關的重要變量是存在高風險、粘連嚴重的CP（顱咽管瘤）附著于第三腦室底/壁。最后，高齡PCP可能導致下丘腦功能全面受損，包括嚴重遺忘和定向障礙、睡眠-覺醒周期紊亂、食欲亢進以及低/高鈉血癥。

圖1 乳頭型顱咽管瘤位置與下丘腦綜合征分型示意圖

下丘腦功能紊亂的評估與分級系統

歷史上，缺乏標準化系統來診斷和分類與CP相關的下丘腦紊亂，阻礙了這些癥狀的正確評估。2016年，Pan等人設計了下丘腦狀態評分（hypothalamus status

score，HSS），將下丘腦功能障礙分為4個嚴重程度等級。該評分系統揭示了CP的位置與下丘腦損傷程度之間的相關性，其中起源于第三腦室底軟腦膜下的第三腦室內CP亞組（82%為PCP）是與術后較差HSS最相關的解剖類別。Chen等人的20例第三腦室內PCP系列中，除3例患者外，其余患者術后均出現至少2級或更嚴重的下丘腦功能紊亂。2023年，Guo等人使用神經內分泌功能障礙量表評估顯示一半的PCP存在涉及1-3種功能的下丘腦功能紊亂，僅有21%下丘腦功能正常。大多數患者在全切除術后神經內分泌功能障礙評分顯著增加，術后僅5%患者下丘腦功能正常。

下丘腦性肥胖

累及下丘腦的CP可能因新陳代謝降低和飽腹感調節紊亂導致進行性體重增加，引起下丘腦性肥胖（Hypothalamic Obesity，HI）。2010年，van Gompel等人觀察到46%的成人CP患者術后出現肥胖，發生率與HI程度相關。2023年Pang等人比較兒童和成人CP患者臨床結局的薈萃分析顯示，成人術后肥胖的發生率顯著高于兒童。Dogra等人對91例成人CP患者的長期體重增加評估觀察到，病態肥胖和超重分別占39%和41%，但其中只有少數是PCP。PCP的肥胖率低于兒童ACP，在15%到30%之間。

正中隆起和鄰近漏斗（弓狀）核的解剖損傷是CP患者下丘腦性肥胖的基本致病因素。這兩個結構監測血液中的營養物質、胰島素以及由脂肪組織和胃腸道釋放的食欲調節肽類的水平。通過這些信息，下丘腦觸發饑餓感或飽腹感，從而影響食物攝入和體重。CP對正中隆起的破壞和取代阻止了下丘腦激活維持正常體重所需的飽腹信號。此外，累及下丘腦的CP會在內側基底下丘腦誘發炎癥過程和膠質瘢痕形成，這已被證明有助于肥胖的發生。支持原發性下丘腦功能障礙作為CP相關ITSd起源的證據是，在50%到66%的患者中，盡管垂體柄得以保留，肥胖、性腺功能減退和抗利尿激素缺乏等癥狀在根治性手術后仍然存在。

術后肥胖發生在30%至70%的成人CP患者中。總體而言，根治性切除PCP后，未觀察到術前肥胖狀況有顯著改變。CP侵犯整個下丘腦，包括乳頭體后區域，與僅累及乳頭體前漏斗-結節區域的腫瘤相比，其術前和術后肥胖發生率更高。

睡眠-覺醒晝夜節律紊亂與體溫調節功能障礙

體溫調節受損和正常睡眠-覺醒周期的改變是下丘腦功能障礙的兩個核心癥狀，可能影響PCP患者，但常被診斷不足和治療不足。CP引起的睡眠障礙通常表現為中樞性嗜睡癥，其特征是白天過度嗜睡，其間穿插突然出現的伴入睡前幻覺的快速眼動睡眠發作，類似于發作性睡病。在560例的患者隊列中，19%的患者報告白天異常嗜睡，在老年患者中這一比例增至25%。對部分CP患者睡眠障礙的多導睡眠圖分析揭示了一種具有診斷挑戰性的表現形式，即類似癲癇發作的精神運動遲緩、時間/空間定向障礙、肢體混亂運動和夢樣幻覺現象，同時伴有入睡期非快速眼動和快速眼動睡眠期的突然激活。導致CP患者嗜睡和睡眠片段化的另一種睡眠障礙是正常睡眠-覺醒晝夜節律的喪失，即不規則睡眠-覺醒節律障礙。

核心體溫通過終板血管器旁正中視前核中冷感和溫感神經元的主動監測而保持相對恒定。該核團激活自主神經反應，控制皮下血管床的血液供應、汗腺分泌、立毛、棕色脂肪組織產熱以及顫抖。在第三腦室內擴張的CP可能損傷視前區，導致中樞性惡性高熱，體溫高達43°C，且對常規解熱治療耐藥。在560例患者隊列中，6.6%的PCP患者記錄到下丘腦體溫調節障礙。

小結

綜上所述，乳頭型顱咽管瘤可通過壓迫或破壞下丘腦結構，引起以漏斗-結節綜合征和下丘腦綜合征兩大綜合征。臨床表現與腫瘤位置、患者年齡及手術范圍密切相關，常見下丘腦性肥胖、睡眠-覺醒節律紊亂及體溫調節障礙等并發癥。系統評估與個體化管理對改善患者預后具有關鍵作用。

參考文獻：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.

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