切斷腫瘤的“生命線”！合成致死新靶點，成為解決免疫療法耐藥問題的切入點

編者按：在腫瘤治療中，微衛星高度不穩定性（MSI-H）與沃納綜合征解旋酶（WRN）是一對極具治療潛力的“合成致死”搭檔。MSI-H是一種由DNA錯配修復系統缺陷導致的基因組狀態，而WRN是維持這類癌細胞存活的關鍵幫手。基于WRN的合成致死策略，為MSI-H腫瘤患者開辟了全新治療路徑。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進MSI-H癌癥等各類腫瘤的創新療法開發，加速造福病

在基因組中，當少數幾個核苷酸重復排列，形成的序列被稱作微衛星（microsatellite）。就如同我們在數重復的（數字序列）時容易眼花，在DNA復制過程中，聚合酶經過這些重復序列時同樣很容易出錯，而錯配修復系統則是負責糾正這些錯誤的工具。

一旦DNA錯配修復系統受損，微衛星序列的長度將變得極為混亂，導致大量突變在微衛星區域積累。這種情況就是微衛星高度不穩定性（MSI-H）。

由于突變頻繁，MSI-H是多種癌癥常見的遺傳學特征，尤其常出現在結直腸癌、子宮內膜癌和胃腺癌中。另一方面，由于異常蛋白數量多、容易被免疫系統識別，因此MSI-H腫瘤往往對免疫治療更敏感，因此不少患者能從免疫檢查點抑制劑中獲得較好的療效。

不過，隨著治療時間延長，耐藥問題逐漸顯現，影響長期療效。這也促使科研界不斷尋找新的治療靶點。

圖片來源：123RF

沃納綜合征解旋酶（WRN）便是一個與MSI-H具有合成致死關系的潛力靶點。作為一類DNA解旋酶，WRN參與DNA復制、雙鏈斷裂修復、轉錄調控以及端粒維持等多重過程。而在MSI-H腫瘤中，WRN功能缺失會導致癌細胞出現雙鏈DNA斷裂、染色體碎片化并最終凋亡；對于正常細胞，其影響甚微。

因此，針對WRN的靶向療法研發已成為腫瘤研究的新興熱點。公開信息顯示，全球有數十款以WRN為靶點的研發管線正在積極推進。例如，一款非共價變構型WRN抑制劑已進入1期臨床試驗，這款候選藥物能夠重現WRN基因抑制的特征性表型，在MSI細胞系及患者源性移植瘤動物模型中均展現出抗腫瘤活性。

近期，一項研究還介紹了一款強效且具高度選擇性的共價變構WRN抑制劑。在臨床前研究中，該化合物能夠選擇性清除MSI-H腫瘤細胞，并在MSI-H結直腸癌模型中誘導腫瘤消退。

目前，這一抑制劑已進入臨床試驗階段，研究團隊正在評估其單藥或與免疫治療聯合用于晚期MSI-H/錯配修復缺陷實體瘤的安全性與有效性。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著藥物發現平臺的迭代、共價小分子抑制策略的進一步發展以及藥物化學方法的進步，WRN抑制劑的研發有望進一步加速，為MSI-H腫瘤提供全新的精準治療路徑，并成為現有治療體系的重要補充。

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